- ประวัติศาสตร์
- โครงสร้าง
- สังเคราะห์
- คุณสมบัติ
- ผู้รับ
- แผลอักเสบ
- สารยับยั้ง
- โรคที่เกี่ยวข้อง
- การใช้ทางคลินิก
- ตัวอย่างของพรอสตาแกลนดิน
- อ้างอิง
พรอสตาแกลนดินเป็นฮอร์โมนที่ผลิตสารและออกฤทธิ์เฉพาะที่อายุสั้นมากประกอบด้วยกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนและออกซิเจนซึ่งมีฤทธิ์ทางสรีรวิทยาที่หลากหลาย พวกมันผลิตโดยยูคาริโอตส่วนใหญ่และอวัยวะและเซลล์เกือบทั้งหมด
Prostaglandins (ตัวย่อ PG) เป็นชื่อของพวกเขาเนื่องจากการแยกออกจากต่อมลูกหมากรังไข่เป็นครั้งแรก พวกเขาเป็นสมาชิกของครอบครัวของกรดไขมันจำเป็นที่เรียกว่า eicosanoids ซึ่งอ้างถึงลักษณะของการมีคาร์บอน 20 ตัว (รากภาษากรีก "eikosi" ใช้ในการสร้างคำนี้หมายถึงยี่สิบ)
ที่มา: Calvero
แม้จะมีคุณสมบัติที่หลากหลาย แต่ prostaglandins ทั้งหมดก็มีโครงสร้างโมเลกุลพื้นฐานเหมือนกัน พวกมันมาจากกรด arachidonic ซึ่งได้มาจาก phospholipids ในเยื่อหุ้มเซลล์
เมื่อจำเป็นพวกมันจะถูกปลดปล่อยใช้และย่อยสลายเป็นสารประกอบที่ไม่ใช้งานทั้งหมดโดยไม่ต้องอพยพออกจากเนื้อเยื่อที่สังเคราะห์ขึ้น
Prostaglandins แตกต่างจากฮอร์โมนใน 1) ไม่ได้ผลิตโดยต่อมเฉพาะทาง และ 2) ไม่ถูกจัดเก็บและไม่ถูกขนส่งให้ไกลจากสถานที่สังเคราะห์ ข้อเท็จจริงสุดท้ายนี้เกิดจากการที่พวกมันย่อยสลายภายในไม่กี่วินาที อย่างไรก็ตามบางครั้งเรียกว่า autocoids หรือฮอร์โมนของเนื้อเยื่อ
ประวัติศาสตร์
ในปีพ. ศ. 2473 R.Curzrok และ CC Lieb รายงานว่าเยื่อบุโพรงมดลูกมดลูกของมนุษย์หดตัวเป็นจังหวะและผ่อนคลายเมื่อสัมผัสกับน้ำอสุจิ ในปีพ. ศ. 2478 สหรัฐฟอนออยเลอร์รายงานว่าการหดตัวประเภทนี้เกิดจากการกระทำของไขมันไม่อิ่มตัวชนิดที่ไม่รู้จักมาจนบัดนี้ซึ่งเขาเรียกว่าพรอสตาแกลนดิน
ในปีพ. ศ. 2500 S. Bergströmและ J. Sjövallได้รายงานการสังเคราะห์จากกรด arachidonic เป็นครั้งแรกและการแยกในรูปแบบผลึกของ prostagandin (PGF 2α ) ในปีพ. ศ. 2503 ผู้เขียนรายงานว่ามีการทำให้บริสุทธิ์พรอสตาแกลนดิน (PGE 2 ) ครั้งที่สอง
ระหว่างปีพ. ศ. 2505 ถึง พ.ศ. 2509 ทีมงานของ S. Bergström (ร่วมกับ B.Samuelsson) และ DA van Dorp รายงานว่าประสบความสำเร็จในการสังเคราะห์ PGE 2จากกรด arachidonic และได้อธิบายโครงสร้างผลึกของ PGF 2αและ PGE 2 .
การค้นพบเหล่านี้ทำให้สามารถสังเคราะห์พรอสตาแกลนดินได้ในปริมาณที่เพียงพอสำหรับการศึกษาทางเภสัชวิทยา ในปีพ. ศ. 2514 JR Vane รายงานว่าแอสไพรินและสารต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ยับยั้งการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดิน
สำหรับงานวิจัยของพวกเขาเกี่ยวกับ prostaglandins, S. von Euler ในปี 1970 และ S. Bergström, B.Samuelsson และ R.Vane ในปี 1982 ได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์และสรีรวิทยา
โครงสร้าง
Prostaglandins ได้มาจากไขมันสมมุติเรียกว่ากรด prostanoic โดยมีคาร์บอน 20 อะตอมซึ่งมีจำนวนตั้งแต่ 8 ถึง 12 เป็นวงแหวนไซโคลเพนเทนและมีจำนวนตั้งแต่ 1 ถึง 7 และจาก 12 ถึง 20 เป็นโซ่ตามลำดับ ขนาน (เรียกว่า R1 และ R2) ที่เริ่มต้นจากวงแหวนดังกล่าว
มีพรอสตาแกลนดิน 16 ตัวขึ้นไปซึ่งส่วนใหญ่กำหนดด้วยตัวย่อ PG ซึ่งมีการเพิ่มตัวอักษรตัวที่สาม (A - I) ซึ่งแสดงถึงสารทดแทนของวงแหวนไซโคลเพนเทนและตัวห้อยประกอบด้วยตัวเลขที่แสดงถึงจำนวนพันธะ เพิ่มเป็นสองเท่าใน R1 และ R2 และบางครั้งก็ใช้สัญลักษณ์แสดงถึงรายละเอียดโครงสร้างอื่น ๆ
สารทดแทนบนวงแหวนไซโคลเพนเทนสามารถเป็นได้เช่น: A = α, β - คีโตนไม่อิ่มตัว (PGA); E = β-hydroxyketones (PGE); F = 1,3-diols (PGF) PGA - PGI เป็นกลุ่มหลักของ prostaglandins
ในกรณีของ PGF 2คำย่อบ่งชี้ว่าเป็นกลุ่ม F prostaglandin ที่มีพันธะคู่สองพันธะใน R1 และ R2 ในกรณีของ PGF ααบ่งชี้ว่ากลุ่ม OH ของคาร์บอน 9 อยู่ด้านเดียวกับวงแหวนไซโคลเพนเทนกับ R1 ในขณะที่ PGF βนั้นβจะบ่งชี้ตรงกันข้าม
สังเคราะห์
การสังเคราะห์ Prostaglandin เพิ่มขึ้นเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ขัดขวางเยื่อหุ้มเซลล์เช่นสารเคมีระคายเคืองการติดเชื้อหรือการบาดเจ็บทางกล ผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบเช่นไซโตไคน์และส่วนประกอบกระตุ้นกระบวนการนี้
ไฮโดรไลซิสโดยฟอสโฟลิเปสเอ2ทำให้ฟอสโฟลิปิดในเยื่อหุ้มเซลล์เปลี่ยนเป็นกรดอาราคิโดนิกซึ่งเป็นสารตั้งต้นของอีโคซาโนอยด์ส่วนใหญ่ การเร่งปฏิกิริยาโดย cyclooxygenases (เอนไซม์ COX) เรียกว่า prostaglandin H synthetases แปลงกรด arachidonic เพื่อ PGH 2
เซลล์ของมนุษย์สร้างไอโซฟอร์มสองชนิดของไซโคลออกซิจิเนสคือ COX-1 และ COX-2 สิ่งเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกัน 60% ในระดับกรดอะมิโนและมีความคล้ายคลึงกันในโครงสร้างสามมิติอย่างไรก็ตามพวกมันถูกเข้ารหัสโดยยีนจากโครโมโซมที่แตกต่างกัน
COX-1 และ COX-2 เร่งปฏิกิริยาสองขั้นตอนคือ 1) การก่อตัวของแหวน cyclopentane และนอกเหนือจากสอง O 2โมเลกุลในรูปแบบ PGG 2 ; 2) การเปลี่ยนแปลงของกลุ่มไฮโดรในกลุ่มโอในรูปแบบ PGH 2 โดยการทำงานของเอนไซม์อื่น PGH 2จะถูกเปลี่ยนเป็นพรอสตาแกลนดินอื่น ๆ
แม้จะมีการเร่งปฏิกิริยาในขั้นตอนเดียวกัน แต่ความแตกต่างในตำแหน่งของเซลล์การแสดงออกการควบคุมและข้อกำหนดของสารตั้งต้นระหว่าง COX-1 และ COX-2 เป็นตัวกำหนดว่าแต่ละตัวเริ่มการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดินที่มีโครงสร้างและหน้าที่แตกต่างกัน
คุณสมบัติ
เนื่องจากสเปกตรัมของโหมดการออกฤทธิ์และผลกระทบทางสรีรวิทยานั้นกว้างมากจึงเป็นเรื่องยากที่จะจัดทำรายการฟังก์ชันของพรอสตาแกลนดินโดยละเอียดและละเอียดถี่ถ้วน
โดยทั่วไปฟังก์ชันเหล่านี้สามารถจำแนกได้โดยอาศัยเอนไซม์ COX สองชนิดที่เกี่ยวข้อง (เมื่อเร็ว ๆ นี้มีการเพิ่มเอนไซม์ COX ตัวที่สาม)
COX-1 ส่งเสริมการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดินแบบถาวรซึ่งจำเป็นสำหรับสภาวะสมดุลของร่างกายทุกวันซึ่งจะปรับการไหลเวียนของเลือดการหดตัวและการคลายตัวของกล้ามเนื้อของระบบย่อยอาหารและระบบทางเดินหายใจอุณหภูมิการแพร่กระจายของเยื่อบุกระเพาะอาหารและลำไส้ การทำงานของเกล็ดเลือดและการสร้างแอนติบอดี
COX-2 ส่งเสริมการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดินชั่วคราวซึ่งจำเป็นสำหรับกระบวนการทางสรีรวิทยาในที่สุดหรือเพื่อการรักษาโรคหรือความเสียหายที่เกิดจากบาดแผลซึ่งปรับการอักเสบไข้ความเจ็บปวดแผลเป็นการปรับตัวให้เข้ากับความเครียดของไตการทับถมของกระดูก trabecular , การตกไข่, การปิดปาก, การหดตัวของมดลูกและการเจ็บครรภ์
ผู้รับ
เพื่อตอบสนองการทำงานที่หลากหลายของพวกมันพรอสตาแกลนดินต้องจับกับตัวรับที่เฉพาะเจาะจง (โปรตีนพื้นผิวที่พวกมันจับตัว) บนเซลล์เป้าหมาย รูปแบบการออกฤทธิ์ของ prostaglandins อาจขึ้นอยู่กับโครงสร้างโมเลกุลน้อยกว่าตัวรับเหล่านี้
มีตัวรับพรอสตาแกลนดินในเนื้อเยื่อทั้งหมดของร่างกาย แม้ว่าตัวรับเหล่านี้จะมีลักษณะโครงสร้างทั่วไป แต่ก็แสดงความจำเพาะสำหรับกลุ่มหลักของ prostaglandins
ตัวอย่างเช่น PGE 2ผูกกับตัวรับ DP, EP 1, EP 2 , EP 3และ EP 4 ; PGI 2ผูกกับตัวรับ IP PGF 2 αผูกกับตัวรับ FP; TXA 2ผูกกับตัวรับ TP
Prostaglandins และตัวรับเหล่านี้ทำงานร่วมกับกลุ่มของโมเลกุลควบคุมที่เรียกว่า G โปรตีนซึ่งสามารถส่งสัญญาณผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งเรียกว่าทรานสดิวชัน
ด้วยกลไกทางโมเลกุลที่ซับซ้อนโปรตีน G ทำหน้าที่เป็นสวิตช์ที่สามารถเปิดหรือปิดได้
แผลอักเสบ
อาการคลาสสิกสี่ประการของการอักเสบคือบวมน้ำแดงอุณหภูมิสูงและปวด การอักเสบคือการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อการบาดเจ็บทางกลสารเคมีการไหม้การติดเชื้อและพยาธิสภาพต่างๆ เป็นการปรับตัวที่ปกติจะช่วยให้เนื้อเยื่อสามารถรักษาและคืนความสมดุลทางสรีรวิทยาได้
การอักเสบอย่างต่อเนื่องอาจเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของเนื้อเยื่อและความเสียหายของอวัยวะโรคข้ออักเสบมะเร็งและโรคแพ้ภูมิตัวเองหัวใจและหลอดเลือดและโรคเกี่ยวกับระบบประสาท prostaglandins สามชนิดโดยเฉพาะ PGE 2 , PGI 2และ PGD 2มีบทบาทพื้นฐานในการพัฒนาและระยะเวลาของการอักเสบ
PGE 2เป็นพรอสตาแกลนดินที่อุดมสมบูรณ์และมีความหลากหลายมากที่สุด เป็นที่สนใจอย่างมากเนื่องจากมีส่วนเกี่ยวข้องกับอาการคลาสสิกสี่ประการของการอักเสบ
ทำให้เกิดอาการบวมน้ำสีแดงและอุณหภูมิที่เพิ่มขึ้นโดยการเพิ่มการขยายหลอดเลือดและการซึมผ่านของหลอดเลือด ก่อให้เกิดความเจ็บปวดเนื่องจากออกฤทธิ์โดยตรงกับระบบประสาท
PGI 2เป็นยาขยายหลอดเลือดที่มีประสิทธิภาพและมีความสำคัญอย่างยิ่งในการควบคุมสภาวะสมดุลของหัวใจ เป็นสารพรอสตาแกลนดินที่มีมากที่สุดในน้ำไขข้อของข้อต่ออักเสบ PGD 2มีอยู่ทั้งในระบบประสาทและเนื้อเยื่อส่วนปลาย พรอสตาแกลนดินทั้งสองทำให้เกิดอาการบวมน้ำและปวดเฉียบพลัน
สารยับยั้ง
Acetylsalicylic acid (AAC) หรือแอสไพรินวางตลาดในปีพ. ศ. 2442 โดย บริษัท ยาเยอรมันไบเออร์ ในปีพ. ศ. 2514 มีการระบุว่าแอสไพรินทำงานโดยยับยั้งการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดิน
รูปแบบ AAC โดย acetylation ซึ่งเป็นพันธะโควาเลนต์กับบริเวณที่ทำงานของเอนไซม์ไซโคลออกซีจีเนส (COX-1, COX-2) ปฏิกิริยานี้ไม่สามารถย้อนกลับได้และสร้าง AAC-COX คอมเพล็กซ์ที่ไม่ได้ใช้งาน ในกรณีนี้เซลล์จะต้องสร้างโมเลกุล COX ใหม่เพื่อกลับมาผลิตพรอสตาแกลนดิน
การยับยั้งการผลิตพรอสตาแกลนดินช่วยลดการอักเสบและความเจ็บปวดที่เกิดจากพวกเขา อย่างไรก็ตามฟังก์ชันที่สำคัญอื่น ๆ ก็ได้รับผลกระทบเช่นกัน
Prostaglandins ปรับการสร้างใหม่ของเยื่อบุกระเพาะอาหารที่ช่วยปกป้องกระเพาะอาหารจากกรดและเอนไซม์ของตัวเอง การสูญเสียความสมบูรณ์ของเยื่อบุนี้อาจทำให้เกิดแผล
นอกจาก AAC แล้วยาต้านการอักเสบอื่น ๆ ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) ยังทำงานโดยการยับยั้งการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดินโดยการยับยั้งเอนไซม์ COX
NSAIDs หลายตัว (ชื่อทางการค้าบางส่วนในวงเล็บ) ที่ใช้กันทั่วไป ได้แก่ acetaminophen หรือ paracetamol (Tylenol ® ), diclofenac (Voltaren ® ), etodolac (Lodine ® ), ibuprofen (Motrin ® ), indomethacin (Indocin ® ), ketoprofen ( Orudis ® ), meloxicam (Movimex ® ), naproxen (Naprosyn ® ), piroxicam (Feldene ® )
โรคที่เกี่ยวข้อง
ความผิดปกติในการผลิตและการออกฤทธิ์ของพรอสตาแกลนดินมีส่วนเกี่ยวข้องกับปัญหาการสืบพันธุ์กระบวนการอักเสบโรคหัวใจและหลอดเลือดและมะเร็ง
Prostaglandins มีความสำคัญมากใน 1) การหดตัวและการอักเสบของกล้ามเนื้อเรียบซึ่งมีผลต่อรอบประจำเดือนและการทำงาน 2) การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันซึ่งมีผลต่อการปลูกถ่ายของไข่และการบำรุงครรภ์ 3) โทนสีของหลอดเลือดซึ่งมีผลต่อความดันโลหิตในระหว่างตั้งครรภ์
ปัญหาการสืบพันธุ์ที่เกิดจากความล้มเหลวในการควบคุมพรอสตาแกลนดิน ได้แก่ ประจำเดือน, เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่, เยื่อหุ้มสมองอักเสบ, ภาวะมีบุตรยาก, การแท้งบุตรและความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์
Prostaglandins ควบคุมกระบวนการอักเสบของร่างกายและการหดตัวของหลอดลม เมื่อการอักเสบเป็นเวลานานกว่าปกติอาจเกิดโรคไขข้ออักเสบเยื่อหุ้มปอดอักเสบ (การอักเสบของตา) และโรคภูมิแพ้ต่างๆรวมถึงโรคหอบหืด
Prostaglandins ควบคุมสภาวะสมดุลของหัวใจและหลอดเลือดและการทำงานของเซลล์หลอดเลือด เมื่อการทำงานของพรอสตาแกลนดินบกพร่องอาจเกิดอาการหัวใจวายการเกิดลิ่มเลือดการเกิดลิ่มเลือดอุดตันเลือดออกผิดปกติหลอดเลือดและโรคหลอดเลือดส่วนปลาย
Prostaglandins มีฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันและสามารถกระตุ้นสารก่อมะเร็งซึ่งสนับสนุนการพัฒนาของมะเร็ง การแสดงออกมากเกินไปของเอนไซม์ COX-2 สามารถเร่งการลุกลามของเนื้องอกได้
การใช้ทางคลินิก
พรอสตาแกลนดินพุ่งเข้าสู่ฉากทางคลินิกในปี 2533 พวกมันจำเป็นสำหรับการรักษาโรคต้อหินเนื่องจากความสามารถอันทรงพลังในการลดความดันลูกตา
Prostacyclin (PGF 2 ) เป็นตัวยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือดที่มีศักยภาพมากที่สุด นอกจากนี้ยังสลายการรวมตัวของเกล็ดเลือดที่มีอยู่แล้วในระบบไหลเวียนโลหิต Prostacyclin มีประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วยความดันโลหิตสูงในปอด
PGE 1และ PGE 2สังเคราะห์ถูกใช้เพื่อกระตุ้นแรงงาน PGE 1ยังใช้เพื่อให้ ductus arteriosus เปิดในโรคหัวใจพิการในวัยเด็ก
การรักษาด้วยพรอสตาแกลนดินจากภายนอกอาจช่วยได้ในกรณีที่การผลิตพรอสตาแกลนดินจากภายนอกไม่เพียงพอ
ตัวอย่างของพรอสตาแกลนดิน
PGE 2คือ prostaglandin ที่มีอยู่ในเนื้อเยื่อที่หลากหลายดังนั้นจึงมีหน้าที่ที่หลากหลายมาก มีส่วนเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อความเจ็บปวดการขยายหลอดเลือด (ป้องกันการขาดเลือด) และการหดตัวของหลอดลมการป้องกันกระเพาะอาหาร (ปรับการหลั่งกรดและการไหลเวียนของเลือดจากกระเพาะอาหาร) การผลิตเมือกและไข้
ในเยื่อบุโพรงมดลูกความเข้มข้นของ PGE 2 จะเพิ่มขึ้นในระยะ luteal ของรอบประจำเดือนซึ่งถึงจุดสูงสุดในช่วงมีประจำเดือนซึ่งบ่งชี้ว่า prostaglandin นี้มีบทบาทสำคัญในการเจริญพันธุ์ของเพศหญิง
PGD 2มีอยู่ในระบบประสาทส่วนกลางและเนื้อเยื่อส่วนปลาย มีความสามารถในการรักษาสมดุลและการอักเสบ มีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมการนอนหลับและการรับรู้ความเจ็บปวด มีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์และโรคหอบหืด
PGF 2 αมีอยู่ในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดลมหลอดเลือดและมดลูก มีส่วนเกี่ยวข้องกับหลอดลมตีบและหลอดเลือด อาจทำให้เกิดการแท้งได้
Thromboxanes A 2และ B 2 (TxA 2 , TxB 2 ) เป็นพรอสตาแกลนดินที่มีอยู่ในเกล็ดเลือด Prostacyclin (PGF 2 ) เป็นพรอสตาแกลนดินที่มีอยู่ในเยื่อบุผนังหลอดเลือดแดง
TxA 2และ TxB 2เป็น vasoconstrictors ที่ส่งเสริมการรวมตัวของเกล็ดเลือด PGF 2นั้นตรงกันข้าม สภาวะสมดุลของระบบไหลเวียนโลหิตขึ้นอยู่กับปฏิสัมพันธ์ระหว่างพรอสตาแกลนดินเหล่านี้
อ้างอิง
- Curry, SL 2005 ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์: บทวิจารณ์ วารสาร American Animal Hospital Association, 41, 298–309
- Díaz-González, F. , Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAIDs: การเรียนรู้กลเม็ดใหม่ ๆ จากยาเก่า European Journal of Immunology, 45, 679-686
- Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017 หลักการทางเภสัชวิทยา: พื้นฐานทางพยาธิสรีรวิทยาของการรักษาด้วยยา Wolters Kluwer, ฟิลาเดลเฟีย
- Greeley, WJ 1987. Prostaglandins และระบบหัวใจและหลอดเลือด: การทบทวนและปรับปรุง. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331–349
- Marks, F. , Furstenberger, G. 1999. Prostaglandins, leukotrienes และ eicosanoids อื่น ๆ - ตั้งแต่การกำเนิดทางชีวภาพจนถึงการประยุกต์ใช้ทางคลินิก Wiley-VCH, Weinheim
- Miller, SB 2006. Prostaglandins ในสุขภาพและโรค: ภาพรวม สัมมนาโรคข้ออักเสบและรูมาติซึม, 36, 37–49
- Pace-Asciak, C. , Granstrom, E. 1983. Prostaglandins และสารที่เกี่ยวข้อง. เอลส์เวียร์อัมสเตอร์ดัม
- Ricciotti, E. , FitzGerald, GA 2011. Prostaglandins และการอักเสบ. Arteriosclerosis, Thrombosis และ Vascular Biology, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449
- Silpa, SR 2014. Prostaglandins และชนิดของมัน. ฟาร์มาตู, 2; 31–37.
- Voet, D. , Voet, JG, Pratt, CW 2008. พื้นฐานชีวเคมี - ชีวิตในระดับโมเลกุล ไวลีย์โฮโบเกน