p53เป็นโปรตีนก่อการตายที่ทำหน้าที่เป็นตัวตรวจจับความเครียดของเซลล์ในการตอบสนองต่อสัญญาณ hyperproliferative ความเสียหายของ DNA การขาดออกซิเจนการทำให้เทโลเมียร์สั้นลงและอื่น ๆ
ยีนของมันถูกอธิบายในตอนแรกว่าเป็นมะเร็งชนิดหนึ่งซึ่งเกี่ยวข้องกับมะเร็งชนิดต่างๆ เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่ามีความสามารถในการปราบปรามเนื้องอก แต่ก็จำเป็นต่อการอยู่รอดของเซลล์รวมถึงเซลล์มะเร็งด้วย
โครงสร้างของโปรตีน p53 (ที่มา: Protein Data Bank. David Goodsell. จาก Wikimedia Commons)
มันมีความสามารถในการหยุดวงจรของเซลล์ทำให้เซลล์สามารถปรับตัวและอยู่รอดจากความเสียหายทางพยาธิวิทยาหรือในกรณีของความเสียหายที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ก็สามารถกระตุ้นการฆ่าตัวตายของเซลล์โดยการตายของเซลล์หรือ "ความชรา" ที่หยุดการแบ่งตัวของเซลล์
โปรตีน p53 สามารถควบคุมกระบวนการต่างๆของเซลล์ในทางบวกหรือทางลบโดยรักษาสภาวะสมดุลภายใต้สภาวะมาตรฐาน
ระบุว่าเป็นปัจจัยการถอดความ p53 ทำหน้าที่โดยควบคุมการถอดความของยีนที่กำหนดรหัสสำหรับไคเนสที่ขึ้นกับไซโคลลินซึ่งรับผิดชอบในการควบคุมการเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์
ภายใต้สภาวะปกติเซลล์จะมีระดับ p53 ต่ำเนื่องจากสิ่งนี้ก่อนที่จะเปิดใช้งานกำลังทำปฏิกิริยากับโปรตีน MDM2 ซึ่งทำหน้าที่เป็น ubiquitin ligase ซึ่งเป็นเครื่องหมายสำหรับการย่อยสลายในโปรตีโอโซม
โดยทั่วไปความเครียดจากความเสียหายของดีเอ็นเอจะนำไปสู่การเพิ่มฟอสโฟรีเลชันของ p53 ซึ่งจะช่วยลดการจับตัวของโปรตีน MDM2 สิ่งนี้นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของ p53 ซึ่งทำให้สามารถทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดเสียงได้
P53 เชื่อมโยงกับ DNA เพื่อทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดเสียงยับยั้งหรือส่งเสริมการถอดความของยีน ไซต์ดีเอ็นเอทั้งหมดที่โปรตีนผูกอยู่ในพื้นที่ 5 'ของลำดับฉันทามติ
โครงสร้าง
โครงสร้างของโปรตีน p53 สามารถแบ่งออกเป็น 3 ภูมิภาค:
(1) อะมิโนเทอร์มินัสซึ่งมีพื้นที่กระตุ้นการถอดเสียง 4 ใน 6 ไซต์ phosphorylation ที่รู้จักกันดีสำหรับการควบคุมโปรตีนอยู่ที่นั่น
(2) ภาคกลางซึ่งประกอบด้วยกลุ่มของลำดับที่ได้รับการอนุรักษ์อย่างสูงซึ่งส่วนใหญ่ของการกลายพันธุ์ของมะเร็งจะอยู่
บริเวณนี้จำเป็นสำหรับการจับเฉพาะของ p53 กับลำดับดีเอ็นเอและมีการสังเกตว่ายังมีสถานที่จับสำหรับไอออนของโลหะซึ่งดูเหมือนจะรักษาการจัดเรียงตามโครงสร้างของโปรตีน
(3) คาร์บอกซิลเทอร์มินัสซึ่งมีลำดับโอลิโกเมอไรเซชันและลำดับการแปลนิวเคลียร์ อีกสองไซต์ phosphorylation อยู่ที่ส่วนท้ายนี้ ภูมิภาคนี้ได้รับการอธิบายโดยนักวิทยาศาสตร์ว่ามีความซับซ้อนที่สุดของ p53
คาร์บอกซิลเทอร์มินัสของ p53 ประกอบด้วยบริเวณที่ควบคุมความสามารถในการจับเฉพาะของ p53 กับ DNA ในทางลบ
ภายในโปรตีน p53 มีห้าโดเมนที่ได้รับการอนุรักษ์ตั้งแต่สัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำจนถึงบิชอพ หนึ่งอยู่ที่ปลายขั้วอะมิโนและอีกสี่ตัวอยู่ในภาคกลาง
คุณสมบัติ
มีการระบุฟังก์ชันที่เป็นไปได้สองอย่างสำหรับโปรตีน p53 ประการแรกในการส่งเสริมความแตกต่างของเซลล์และครั้งที่สองเป็นจุดควบคุมทางพันธุกรรมสำหรับการจับกุมวัฏจักรของเซลล์เพื่อตอบสนองต่อความเสียหายที่เกิดกับดีเอ็นเอ
โปรตีน p53 ก่อให้เกิดความแตกต่างใน B lymphocytes ตั้งแต่ระยะเริ่มต้นจนถึงขั้นสูงโดยมีส่วนร่วมในการจัดเรียงของคอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ของฮิสโตไซด์ที่สำคัญ
p53 พบในระดับสูงในท่อเซมินิเฟอรัสของอัณฑะโดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์ที่อยู่ในระยะ pachytene ของไมโอซิสซึ่งเป็นจุดที่การถอดความของเซลล์หยุดลง
ในเซลล์ไข่และเอ็มบริโอในระยะแรกของ Xenopus Iaevis ยังมีโปรตีน p53 ที่มีความเข้มข้นสูงซึ่งแสดงให้เห็นว่ามันสามารถมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาตัวอ่อนในระยะเริ่มแรก
การทดลองที่ดำเนินการกับหนูดัดแปลงพันธุกรรมซึ่งยีนโปรตีน p53 ถูกลบออกแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของมันไม่จำเป็นสำหรับระยะแรกของการสร้างตัวอ่อน แต่มันมีส่วนสำคัญในการพัฒนาของหนู
P53 ถูกกระตุ้นโดยความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากการฉายรังสีสูงด้วยแสง UV การแผ่รังสีไอออไนซ์โดย mitomycin C, etoposide โดยการนำเอนไซม์ที่ จำกัด ดีเอ็นเอเข้าสู่นิวเคลียสของเซลล์และแม้กระทั่งโดยการถ่ายดีเอ็นเอในแหล่งกำเนิด
วงจรเซลล์
หากไม่ได้รับการซ่อมแซมความเสียหายของดีเอ็นเอก่อนการสังเคราะห์ซ้ำหรือไมโทซิสอาจเกิดการแพร่กระจายของรอยโรคที่กลายพันธุ์ได้ p53 มีบทบาทพื้นฐานในการตรวจจับความเสียหายในจีโนมและผู้พิทักษ์ระยะ G1 ในวงจรเซลล์
โปรตีน p53 ควบคุมความก้าวหน้าของวัฏจักรเซลล์โดยการกระตุ้นยีน 3 ตัว ได้แก่ AT, p53 และ GADD45 สิ่งเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของวิถีการถ่ายทอดสัญญาณที่ทำให้เกิดการจับกุมวัฏจักรของเซลล์หลังจากความเสียหายของดีเอ็นเอ
โปรตีน p53 ยังช่วยกระตุ้นการถอดความของยีน p21 ซึ่งจับกับ G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk และ cyclin D complexes และยับยั้งกิจกรรมของพวกมันส่งผลให้เกิด hypophosphorylation ของ pRb (โปรตีน retinoblastoma ) และด้วยเหตุนี้การจับกุมของวงจรเซลล์
โปรตีน p53 มีส่วนร่วมในการชักนำให้เกิดการถอดความ p21Waf1 ส่งผลให้วงจรเซลล์จับกุมใน G1 นอกจากนี้ยังสามารถนำไปสู่การจับกุมวงจร G2 โดยการทำให้เกิดการถอดความของ GADD45, p21, 14-3-3 และโดยการอัดการถอดไซลินบี
วิถีทางชีวเคมีที่เกี่ยวข้องกับการจับกุมเฟส G2 ของวัฏจักรของเซลล์ถูกควบคุมโดย CdC2 ซึ่งมีเป้าหมายการถอดเสียงสี่เป้าหมาย: p53, GADD45, p21 และ 14-3-3
การเข้าสู่ไมโทซิสยังถูกควบคุมโดย p53 เนื่องจากโปรตีนนี้ควบคุมการแสดงออกของยีน cyclin B1 และยีน Cdc2 ในทางลบ การรวมกันของทั้งสองเป็นสิ่งที่จำเป็นสำหรับการเข้าสู่ไมโทซิสเชื่อกันว่าสิ่งนี้เกิดขึ้นเพื่อให้แน่ใจว่าเซลล์จะไม่รอดพ้นจากการอุดตันครั้งแรก
กลไกที่ขึ้นอยู่กับ p53 อีกประการหนึ่งคือการจับกันระหว่าง p21 กับแอนติเจนนิวเคลียร์ที่แพร่กระจายของเซลล์ (PCNA) ซึ่งเป็นหน่วยย่อยเสริมหลักของ DNA polymerase ที่จำลองแบบซึ่งจำเป็นสำหรับการสังเคราะห์และซ่อมแซมดีเอ็นเอ
โรค
โปรตีน p53 ได้รับการจัดประเภทเป็น "ผู้พิทักษ์ของจีโนม", "ดาวมรณะ", "ตำรวจที่ดี, ตำรวจเลว", "กายกรรมของการสร้างเนื้องอก" และอื่น ๆ เนื่องจากมันทำหน้าที่สำคัญทั้งในพยาธิสภาพและในมะเร็ง .
โดยทั่วไปเซลล์มะเร็งจะหยุดชะงักและการอยู่รอดและการแพร่กระจายขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงทางเดินที่ควบคุมโดย p53
การเปลี่ยนแปลงที่พบบ่อยที่สุดที่พบในเนื้องอกของมนุษย์อยู่ในโดเมนการจับดีเอ็นเอของ p53 ซึ่งขัดขวางความสามารถในการทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดเสียง
การวิเคราะห์ทางโมเลกุลและอิมมูโนฮิสโตเคมีของผู้ป่วยมะเร็งเต้านมได้แสดงให้เห็นการสะสมของโปรตีน p53 ที่ผิดปกติในไซโตพลาสซึมของเซลล์เนื้องอกซึ่งห่างไกลจากตำแหน่งปกติ (นิวเคลียส) ซึ่งดูเหมือนจะบ่งบอกถึงการหยุดทำงานของเนื้องอกบางประเภท โปรตีน.
การสะสมที่ผิดปกติของโปรตีน MDM2 ที่ควบคุมโปรตีน p53 พบได้ในเนื้องอกส่วนใหญ่โดยเฉพาะมะเร็งเต้านม
โปรตีนของไวรัส E6 ที่แสดงโดย HPV จะจับกับโปรตีน p53 โดยเฉพาะและทำให้เกิดการย่อยสลาย
สำหรับนักวิจัยโปรตีน p53 ยังคงเป็นกระบวนทัศน์เนื่องจากการกลายพันธุ์ของจุดส่วนใหญ่นำไปสู่การสังเคราะห์โปรตีนที่เสถียร แต่ "ไม่ใช้งาน" ในนิวเคลียสของเซลล์เนื้องอก
โรค Li-Fraumeni
ดังที่ได้กล่าวไปแล้วโปรตีน p53 มีบทบาทสำคัญในการพัฒนามะเร็งหลายชั้นและครอบครัวของผู้ป่วยโรค Li-Fraumeni มักมีแนวโน้มที่จะเป็นเช่นนี้
Li-Fraumeni syndrome ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี พ.ศ. 2512 เป็นภาวะทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมซึ่งมีกลไกพื้นฐานที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของยีนที่แตกต่างกันในยีน p53 ซึ่งนำไปสู่มะเร็งชนิดต่างๆในมนุษย์ในที่สุด
ในขั้นต้นเชื่อกันว่าการกลายพันธุ์เหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดเนื้องอกในกระดูกและมะเร็งเนื้อเยื่ออ่อนเช่นเดียวกับมะเร็งเต้านมก่อนวัยหมดประจำเดือนเนื้องอกในสมองมะเร็งนีโอ - เยื่อหุ้มสมองและมะเร็งเม็ดเลือดขาว ทั้งหมดในผู้ป่วยที่มีอายุต่างกันตั้งแต่เด็กและผู้ใหญ่
ในปัจจุบันการศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์เหล่านี้ยังเป็นสาเหตุของเนื้องอกเนื้องอกในกระเพาะอาหารและปอดมะเร็งตับอ่อนและอื่น ๆ
อ้างอิง
- Aylon, Y. , & Oren, M. (2016). Paradox of p53: อะไรอย่างไรและทำไม? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1–15
- เฉินเจ. (2016). การจับกุมวงจรเซลล์และการทำงานของอะพอพโทติกของ p53 ในการเริ่มต้นและการลุกลามของเนื้องอก Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1–16
- Hainaut, P. , & Wiman, K. (2548). 25 ปีของการวิจัย p53 (ฉบับที่ 1) นิวยอร์ก: Springer
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W.V, & Kastan, MB (1992) Wild-type p53 เป็นตัวกำหนดจุดตรวจวัฏจักรเซลล์หลังจากการฉายรังสี Natl. Acad. วิทย์, 89 (สิงหาคม), 7491–7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). การทำงานร่วมกันระหว่างการเปลี่ยนแปลงของ epigenetic และโปรตีน p53 ในเซลล์ต้นกำเนิด ยีนและการพัฒนา, 31, 1195–1201
- Prives, C. , & Hall, P. (1999). ทางเดินของ p53 วารสารพยาธิวิทยา, 187, 112–126
- Prives, C. , & Manfredi, J. (1993). โปรตีนยับยั้งเนื้องอก p53: การทบทวนการประชุม ยีนและการพัฒนา, 7, 529–534
- วาร์ลีย์, JM (2003). Germline TP53 การกลายพันธุ์และ Li-Fraumeni Syndrome การกลายพันธุ์ของมนุษย์, 320, 313-320
- Wang, X. , Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: การป้องกันการเติบโตของเนื้องอกนอกเหนือจากผลต่อวัฏจักรของเซลล์และการตายของเซลล์ การวิจัยโรคมะเร็ง, 75 (23), 5001–5007