QUINOLONES: กลไกการออกฤทธิ์และการจำแนก - ยา - 2025

quinolonesเป็นกลุ่มของตัวแทนยาสังเคราะห์ที่มี bacteriostatic และฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาของการติดเชื้อทั้งในมนุษย์และสัตวแพทยศาสตร์ เป็นยาที่สังเคราะห์ได้อย่างสมบูรณ์ในห้องปฏิบัติการ

สิ่งนี้ทำให้เกิดความแตกต่างจากยาปฏิชีวนะแบบคลาสสิกเช่นเพนิซิลลินโดยที่โมเลกุลทั้งหมด (เพนิซิลลิน) หรือส่วนที่ดีของมัน (เพนิซิลลินกึ่งสังเคราะห์) เกิดจากสิ่งมีชีวิต (ในกรณีของเพนิซิลลินซึ่งเป็นเชื้อรา) Quinolones ถูกนำมาใช้ตั้งแต่ปี 1960 และมีการพัฒนามาตลอดหลายทศวรรษ

ภายในกรอบของวิวัฒนาการนี้มีการนำการเปลี่ยนแปลงมาใช้ในโครงสร้างโมเลกุลเพิ่มประสิทธิภาพเพิ่มประสิทธิภาพและขยายสเปกตรัมของการกระทำ

Quinolones ถูกแบ่งออกเป็นหลายชั่วอายุคนแต่ละรุ่นแตกต่างจากรุ่นก่อนหน้าโดยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเล็กน้อย แต่มีผลกระทบอย่างมากต่อการใช้งานทางคลินิก

กลไกการออกฤทธิ์

Quinolones ออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียโดยขัดขวางการทำสำเนาดีเอ็นเอในเซลล์แบคทีเรีย

เพื่อให้แบคทีเรียสามารถทำงานได้จำเป็นต้องมีการทำสำเนาดีเอ็นเอให้คงที่เพื่อให้สามารถจำลองแบบแบคทีเรียได้ ในทำนองเดียวกันมันเป็นสิ่งสำคัญที่สายดีเอ็นเอจะแยกออกจากกันเกือบตลอดเวลาเพื่อให้สามารถถอดความ RNA ได้ดังนั้นการสังเคราะห์สารประกอบต่าง ๆ ที่จำเป็นสำหรับชีวิตของแบคทีเรีย

ซึ่งแตกต่างจากเซลล์ยูคาริโอตของสิ่งมีชีวิตที่สูงกว่าซึ่ง DNA จะพัฒนาไม่บ่อยนักในเซลล์แบคทีเรียเป็นกระบวนการที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง ดังนั้นโดยการเข้าไปยุ่งเกี่ยวกับกลไกที่ควบคุมกระบวนการจึงเป็นไปได้ที่จะยุติความมีชีวิตของเซลล์

เพื่อให้บรรลุเป้าหมายนี้ quinolones ทำปฏิกิริยากับเอนไซม์พื้นฐานสองชนิดในการจำลองแบบดีเอ็นเอ: โทโปไอโซเมอเรส II และโทโปไอโซเมอเรส IV

การยับยั้งโทโปไอโซเมอเรส II

ในระหว่างกระบวนการจำลองแบบดีเอ็นเอโครงสร้างเกลียวคู่ของมันจะคลายออกเป็นส่วน ๆ สิ่งนี้ทำให้ "ซุปเปอร์คอยส์" ก่อตัวเกินบริเวณที่โมเลกุลถูกแยกออก

การดำเนินการตามปกติของโทโปไอโซเมอเรส II คือการ "ตัด" ดีเอ็นเอทั้งสองเส้น ณ จุดที่เกิดซูเปอร์คอยล์เชิงบวกในทางกลับกันการนำส่วนของดีเอ็นเอที่มีซูเปอร์คอยล์เชิงลบมาใช้เพื่อคลายความเครียดบนห่วงโซ่โมเลกุลและช่วยรักษาโทโพโลยี ปกติ.

เมื่อถึงจุดที่มีการนำเกลียวที่มีการบิดเชิงลบมาใช้ลิเกสจะทำหน้าที่ซึ่งสามารถต่อปลายทั้งสองข้างของโซ่ตัดผ่านกลไกที่ขึ้นกับ ATP

ในส่วนนี้ของกระบวนการที่ quinolones ใช้กลไกการออกฤทธิ์อย่างแม่นยำ Quinolone ประสานระหว่าง DNA และโดเมนลิเกสโทโปไอโซเมอเรส II โดยสร้างพันธะโมเลกุลกับโครงสร้างทั้งสองที่ "ล็อก" เอนไซม์อย่างแท้จริงป้องกันไม่ให้ดีเอ็นเอกลับมารวมกันอีกครั้ง

การแตกตัวของสายดีเอ็นเอ

ด้วยการทำเช่นนี้สายดีเอ็นเอ - ซึ่งต้องต่อเนื่องกันเพื่อให้เซลล์มีชีวิต - เริ่มแตกตัวทำให้การจำลองแบบของเซลล์การถอดความดีเอ็นเอและการสังเคราะห์สารประกอบโดยเซลล์เป็นไปไม่ได้ซึ่งในที่สุด นำไปสู่การสลาย (การทำลายล้าง)

การจับกับ topoisomerase II เป็นกลไกหลักในการออกฤทธิ์ของ quinolones กับแบคทีเรียแกรมลบ

อย่างไรก็ตามการแนะนำการดัดแปลงทางเคมีในรุ่นล่าสุดของยานี้อนุญาตให้มีการพัฒนาโมเลกุลที่มีฤทธิ์ต่อต้านแบคทีเรียแกรมบวกแม้ว่าในกรณีเหล่านี้กลไกการออกฤทธิ์จะขึ้นอยู่กับการยับยั้งของโทโปไอโซเมอเรส IV

การยับยั้ง topoisomerase IV

เช่นเดียวกับโทโปไอโซเมอเรส II โทโปไอโซเมอเรส IV สามารถแยกและตัดเกลียวคู่ของดีเอ็นเอได้ แต่ในกรณีนี้จะไม่มีการนำส่วนบาดแผลที่เป็นลบ

โทโปไอโซเมอเรส IV มีความสำคัญต่อแบคทีเรียที่เป็นลบต่อการทำซ้ำของเซลล์เนื่องจากดีเอ็นเอของ "แบคทีเรียลูกสาว" ยังคงติดอยู่กับ "แบคทีเรียแม่" ซึ่งเป็นหน้าที่ของโทโปไอโซเมอเรส IV เพื่อแยกทั้งสองเส้นออกจากกันในจุดที่แน่นอนเพื่อให้ เซลล์ทั้งสอง (พ่อแม่และลูกสาว) มีสำเนา DNA เหมือนกันสองชุด

ในทางกลับกัน topoisomerase IV ยังช่วยกำจัด supercoils ที่เกิดจากการแยกสาย DNA แม้ว่าจะไม่แนะนำเส้นที่มีการเปลี่ยนเป็นลบก็ตาม

ด้วยการรบกวนการทำงานของเอนไซม์นี้ quinolones ไม่เพียง แต่ยับยั้งการทำซ้ำของแบคทีเรียเท่านั้น แต่ยังนำไปสู่การตายของแบคทีเรียซึ่ง DNA ที่ไม่ทำงานเป็นสายยาวสะสมอยู่ทำให้ไม่สามารถทำตามกระบวนการที่สำคัญได้

สิ่งนี้มีประโยชน์อย่างยิ่งต่อแบคทีเรียแกรมบวก ดังนั้นจึงมีการทำงานอย่างเข้มข้นเพื่อพัฒนาโมเลกุลที่สามารถขัดขวางการทำงานของเอนไซม์นี้ซึ่งเป็นสิ่งที่ประสบความสำเร็จใน quinolones รุ่นที่สามและสี่

การจำแนกประเภทของ quinolones

Quinolones แบ่งออกเป็นสองกลุ่มใหญ่ ๆ ได้แก่ quinolones ที่ไม่ใช่ fluorinated และ fluroquinolones

กลุ่มแรกเรียกอีกอย่างว่า quinolones รุ่นแรกและมีโครงสร้างทางเคมีที่เกี่ยวข้องกับกรด nalidixic ซึ่งเป็นโมเลกุลประเภทของคลาส ในบรรดา quinolones ทั้งหมดนี้เป็นกลุ่มที่มีสเปกตรัมของการกระทำที่ จำกัด มากที่สุด ปัจจุบันไม่ค่อยมีการกำหนด

ในกลุ่มที่สองคือ quinolones ทั้งหมดที่มีอะตอมฟลูออรีนอยู่ในตำแหน่งที่ 6 หรือ 7 ของวงแหวนควิโนลีน ตามการพัฒนาของพวกเขาพวกเขาแบ่งออกเป็น quinolones รุ่นที่สองสามและสี่

quinolones รุ่นที่สองมีสเปกตรัมกว้างกว่า quinolones รุ่นแรก แต่ยัง จำกัด เฉพาะแบคทีเรียแกรมลบ

ในส่วนของพวกเขา quinolones รุ่นที่สามและสี่ได้รับการออกแบบมาเพื่อให้มีผลต่อเชื้อโรคกรัมบวกซึ่งเป็นสาเหตุที่ทำให้พวกมันมีสเปกตรัมที่กว้างกว่ารุ่นก่อน ๆ

นี่คือรายชื่อ quinolones ที่อยู่ในแต่ละกลุ่ม ที่ด้านบนของรายการคือยาปฏิชีวนะทั่วไปของแต่ละคลาสนั่นคือยาที่รู้จักกันดีใช้และกำหนด ในตำแหน่งที่เหลือจะมีการตั้งชื่อโมเลกุลของกลุ่มที่ไม่ค่อยมีคนรู้จัก

quinolones รุ่นแรก

- กรด Nalidixic

- กรดออกโซลินิก

- กรด Pipemidic

- ซิน็อกซาซิน.

ปัจจุบัน quinolones รุ่นแรกใช้เป็นยาฆ่าเชื้อในปัสสาวะเท่านั้นเนื่องจากความเข้มข้นของซีรั่มไม่ถึงระดับฆ่าเชื้อแบคทีเรีย ดังนั้นจึงมีบทบาทสำคัญในการป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อต้องดำเนินการตามขั้นตอนการตรวจวัด

quinolones รุ่นที่สอง

- Ciprofloxacin (อาจเป็น quinolone ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายโดยเฉพาะในการรักษาการติดเชื้อในปัสสาวะ)

- Ofloxacin

Ciprofloxacin และ oflaxin เป็นสองตัวแทนหลักของ quinolones รุ่นที่สองที่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียทั้งในระบบทางเดินปัสสาวะและในระบบ

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin และ rufloxacin ก็เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มนี้เช่นกันแม้ว่าจะมีการใช้น้อยลงเนื่องจากการกระทำของพวกเขาส่วนใหญ่ จำกัด อยู่ที่ระบบทางเดินปัสสาวะ

นอกจากฤทธิ์ในการต่อต้านแบคทีเรียแกรมลบแล้ว quinolones รุ่นที่สองยังมีผลต่อ Enterobacteriaceae, Staphylococci และ Pseudomonas aeruginosa ในระดับหนึ่ง

quinolones รุ่นที่สาม

- Levofloxacin (เป็นที่รู้กันว่าเป็นหนึ่งใน quinolones ตัวแรกที่มีผลต่อ Streptococci และระบุอย่างเป็นทางการในการติดเชื้อทางเดินหายใจ)

- บาโลฟลอกซาซิน

- เทมาฟลอกซาซิน.

- พาซูฟลอกซาซิน

ในกลุ่มของยาปฏิชีวนะนี้มีการให้ความสำคัญกับกิจกรรมต่อต้านแกรมบวกโดยเสียสละกิจกรรมต่อต้านแกรมเชิงลบบ้าง

quinolones รุ่นที่สี่

ยาปฏิชีวนะทั่วไปของกลุ่มนี้คือ moxifloxacin ซึ่งได้รับการออกแบบโดยมีจุดประสงค์เพื่อรวมฤทธิ์ต้านแกรมลบแบบคลาสสิกของ fluoroquinolones รุ่นแรกและรุ่นที่สองที่มีฤทธิ์ต้านแกรมบวกของรุ่นที่สาม

ร่วมกับ moxifloxacin, gatifloxacin, clinafloxacin และ prulifloxacin ได้รับการพัฒนาเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มนี้ ทั้งหมดนี้เป็นยาปฏิชีวนะในวงกว้างที่มีฤทธิ์ในระบบต่อต้านแกรมเนกาทีฟแกรมบวก (สเตรปโตคอกคัสสตาฟิโลคอคซี) แบคทีเรียผิดปรกติ (หนองในเทียมไมโคพลาสมา) และแม้แต่เชื้อ P. aeruginosa

อ้างอิง

1. ฮูเปอร์ DC (1995) โหมดการทำงานของ Quinolone ยา, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996) Fluoroquinolone antibacterials: SAR กลไกการออกฤทธิ์ความต้านทานและลักษณะทางคลินิก บทวิจารณ์การวิจัยยา, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H. , Nakamura, M. , Bogaki, M. , Ito, H. , Kojima, T. , Hattori, H. , & Nakamura, S. (1993) กลไกการออกฤทธิ์ของ quinolones กับ Escherichia coli DNA gyrase ยาต้านจุลชีพและเคมีบำบัด, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R. , & Lilley, SH (2000) การจำแนกประเภทใหม่และการอัปเดตเกี่ยวกับยาปฏิชีวนะ quinolone แพทย์ครอบครัวชาวอเมริกัน, 61 (9), 2741-2748
5. Bryskier, A. , & Chantot, JF (1995). การจำแนกประเภทและโครงสร้าง - กิจกรรมความสัมพันธ์ของ fluoroquinolones ยา, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). quinolones: อดีตปัจจุบันและอนาคต โรคติดเชื้อทางคลินิก, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B. , Kolek, B. , Huczko, E. , Aleksunes, L. , Stickle, T. , … & Bonner, DP (2000) สเปกตรัมต้านเชื้อแบคทีเรียของ de-fluoro ใหม่ (6) quinolone, BMS-284756 สารต้านจุลชีพและเคมีบำบัด, 44 (12), 3351-3356.