cyclooxygenases (Coxs) ยังเป็นที่รู้จัก synthases Prostaglandin H หรือ synthases prostaglandin endoperoxide, oxygenases เอนไซม์ที่อยู่ในกรดไขมัน myeloperoxidase superfamily และจะพบในสัตว์มีกระดูกสันหลังทั้งหมด
ไซโคลออกซิจิเนสเป็นเอนไซม์ที่ทำงานได้เนื่องจากมีกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาที่แตกต่างกันสองกิจกรรม ได้แก่ กิจกรรมไซโคลออกซีจีเนสและกิจกรรมเปอร์ออกซิเดสซึ่งช่วยให้สามารถเร่งปฏิกิริยาบิ - ออกซิเจนและการลดกรดอาราคิโดนิกเพื่อสร้างพรอสตาแกลนดิน
ปฏิกิริยาเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ไซโคลออกซีจีเนส (ที่มา: Pancrat ผ่าน Wikimedia Commons)
ไม่พบในพืชแมลงหรือสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียว แต่ในเซลล์สัตว์มีกระดูกสันหลังเอนไซม์เหล่านี้ส่วนใหญ่อยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมโดยมีรายงานการปรากฏตัวในซองนิวเคลียร์เนื้อไขมันไมโทคอนเดรียโครงสร้างที่เป็นเส้นใย , ถุง ฯลฯ
การตรวจพบครั้งแรกของผลิตภัณฑ์ที่สังเคราะห์โดยไซโคลออกซิจิเนสนั้นถูกสร้างขึ้นในของเหลวในน้ำเชื้อซึ่งในตอนแรกจึงคิดว่าเป็นสารที่ผลิตในต่อมลูกหมากซึ่งเป็นสาเหตุที่เรียกว่า "พรอสตาแกลนดิน"
ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันดีว่าพรอสตาแกลนดินถูกสังเคราะห์ในเนื้อเยื่อทั้งหมดของสัตว์ที่มีกระดูกสันหลังและแม้แต่ในสิ่งมีชีวิตที่ไม่มีต่อมลูกหมากและไอโซเมอร์ที่แตกต่างกันของโมเลกุลเหล่านี้มีหน้าที่แตกต่างกันในกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาที่แตกต่างกันเช่นไข้ความไวต่อ ความเจ็บปวดหรืออาการปวดเมื่อยการอักเสบการเกิดลิ่มเลือดการไมโตเจเนซิสการขยายหลอดเลือดและการหดตัวของหลอดเลือดการตกไข่ การทำงานของไต ฯลฯ
ประเภท
มีรายงานการดำรงอยู่ของไซโคลออกซีจีเนสสองประเภทในสัตว์ที่มีกระดูกสันหลัง สิ่งแรกที่ถูกค้นพบและทำให้บริสุทธิ์เรียกว่า COX-1 หรือ COX และถูกทำให้บริสุทธิ์ครั้งแรกในปี 1976 จากถุงน้ำเชื้อของแกะและวัว
ไซโคลออกซีจีเนสตัวที่สองที่ค้นพบในยูคาริโอตคือ COX-2 ในปี 1991 จนถึงปัจจุบันสัตว์ที่มีกระดูกสันหลังทุกชนิดรวมทั้งปลากระดูกอ่อนปลากระดูกนกและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้รับการแสดงว่ามียีนสองยีนที่เป็นรหัสของเอนไซม์ COX
หนึ่งในนั้นคือ COX-1 รหัสสำหรับ cyclooxygenase 1 ซึ่งเป็นส่วนประกอบในขณะที่รหัสยีน COX-2 สำหรับ cyclooxygenase ที่ไม่สามารถผลิตได้ 2
ลักษณะของยีนและผลิตภัณฑ์เอนไซม์
เอนไซม์ COX-1 และ COX-2 มีความคล้ายคลึงกันมากซึ่งเข้าใจว่ามีความคล้ายคลึงกัน 60-65% ระหว่างลำดับกรดอะมิโน
ยีน COX-1 แบบ orthologous (ยีนในสิ่งมีชีวิตที่แตกต่างกันที่มีต้นกำเนิดเดียวกัน) ในสัตว์มีกระดูกสันหลังทุกชนิดผลิตโปรตีน COX-1 ซึ่งมีส่วนร่วมมากถึง 95% ของเอกลักษณ์ของลำดับกรดอะมิโนซึ่งก็เป็นจริงเช่นกันสำหรับ orthologs ของ COX-2 ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ที่มีตัวตน 70-90%
Cnidarians และ squirts ทะเลยังมียีน COX สองยีน แต่สิ่งเหล่านี้แตกต่างจากสัตว์อื่น ๆ ดังนั้นผู้เขียนบางคนจึงตั้งสมมติฐานว่ายีนเหล่านี้อาจเกิดขึ้นในเหตุการณ์การทำซ้ำที่เป็นอิสระจากบรรพบุรุษร่วมเดียวกัน
COX-1
ยีน COX-1 มีน้ำหนักประมาณ 22 กิโลไบต์และแสดงออกมาเพื่อเข้ารหัสโปรตีน COX-1 ซึ่งมีกรดอะมิโนตกค้างมากกว่าหรือน้อยกว่า 600 ก่อนที่จะถูกนำไปแปรรูปเนื่องจากมีเปปไทด์สัญญาณไม่ชอบน้ำหลังจากการกำจัดซึ่งให้โปรตีนประมาณ 576 กรดอะมิโน.
โปรตีนนี้ส่วนใหญ่พบในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและโครงสร้างทั่วไปของมันอยู่ในรูปของโฮโมไดเมอร์นั่นคือโซ่โพลีเปปไทด์ที่เหมือนกันสองสายที่เชื่อมโยงกันเพื่อสร้างโปรตีนที่ใช้งานอยู่
COX-2
ในทางกลับกันยีน COX -2 มีน้ำหนักประมาณ 8 กิโลไบต์และการแสดงออกของมันเกิดจากไซโตไคน์ปัจจัยการเจริญเติบโตและสารอื่น ๆ รหัสสำหรับเอนไซม์ COX-2 ซึ่งรวมถึงเปปไทด์สัญญาณ 604 กรดอะมิโนตกค้างและ 581 หลังการแปรรูป
เอนไซม์นี้ยังเป็น homodimeric และพบได้ระหว่างเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและซองจดหมายนิวเคลียร์
โครงสร้างโมเลกุลของ cyclooxygenase type 2 (COX-2) (ที่มา: Cytochrome c ที่ English Wikipedia ผ่าน Wikimedia Commons)
จากการวิเคราะห์โครงสร้างพบว่าเอนไซม์ COX-1 และ COX-2 มีอยู่ที่ปลายขั้ว N และในบริเวณที่อยู่ติดกับสัญญาณเปปไทด์ซึ่งเป็น "โมดูล" ที่เป็นเอกลักษณ์ของปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGF ของ ภาษาอังกฤษ Epidermal Growth Factor).
ในโมดูลนี้มีพันธะหรือสะพานไดซัลไฟด์ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้สูงซึ่งทำหน้าที่เป็น "โดเมนการหรี่แสง" ระหว่างโพลีเปปไทด์สองตัวของเอนไซม์โฮโมดิเมอริกแต่ละตัว
โปรตีนยังมีแอมฟิพาทิกเฮลิซที่ช่วยในการยึดกับชั้นใดชั้นหนึ่งของเมมเบรน นอกจากนี้โดเมนตัวเร่งปฏิกิริยาของทั้งสองยังมีไซต์ที่ใช้งานอยู่สองแห่งโดยไซต์หนึ่งมีกิจกรรมไซโคลออกซีจีเนสและอีกไซต์หนึ่งมีกิจกรรมเปอร์ออกซิเดส
เอนไซม์ทั้งสองเป็นโปรตีนที่ได้รับการอนุรักษ์อย่างมากโดยมีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเล็กน้อยระหว่างสิ่งมีชีวิตที่แตกต่างกันในแง่ของกลไกการลดขนาดและการยึดเกาะของเมมเบรนรวมถึงลักษณะบางอย่างของโดเมนตัวเร่งปฏิกิริยา
โปรตีน COX ยังมีไซต์ไกลโคซิเลชั่นที่จำเป็นต่อการทำงานของมันและได้รับการอนุรักษ์อย่างแน่นอน
ปฏิกิริยา
เอนไซม์ไซโคลออกซีจีเนส 1 และ 2 มีหน้าที่เร่งปฏิกิริยาสองขั้นตอนแรกของการสังเคราะห์ทางชีวภาพของพรอสตาแกลนดินซึ่งเริ่มต้นด้วยการเปลี่ยนกรดอาราคิโดนิกเป็นสารตั้งต้นของพรอสตาแกลนดินที่เรียกว่าไฮโดรเพอรอกซี - เอนโดเปอร์ออกไซด์ PGG2
เพื่อให้เอนไซม์เหล่านี้ทำหน้าที่ได้ก่อนอื่นต้องเปิดใช้งานผ่านกระบวนการที่ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของเปอร์ออกซิเดส กล่าวอีกนัยหนึ่งกิจกรรมหลักขึ้นอยู่กับการลดลงของสารตั้งต้นเปอร์ออกไซด์ (สื่อกลางโดยไซต์ที่ใช้งานเปอร์ออกซิเดส) สำหรับการเกิดออกซิเดชันของเหล็กที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มฮีมที่ทำหน้าที่เป็นปัจจัยร่วมที่จะเกิดขึ้น
การออกซิเดชั่นของกลุ่มฮีมทำให้เกิดการก่อตัวของอนุมูลไทโรซิลที่ไซต์ที่ใช้งานไซโคลออกซีจีเนสซึ่งกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์และส่งเสริมการเริ่มต้นของปฏิกิริยาไซโคลออกซิจิเนส ปฏิกิริยากระตุ้นนี้สามารถเกิดขึ้นได้เพียงครั้งเดียวเนื่องจากอนุมูลไทโรซิลถูกสร้างขึ้นใหม่ในระหว่างปฏิกิริยาสุดท้ายในทางเดิน
สารยับยั้ง
Cyclooxygenases มีส่วนร่วมในการสังเคราะห์ prostaglandins ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่มีหน้าที่ในการปกป้องเยื่อบุลำไส้ในการรวมตัวของเกล็ดเลือดและในการควบคุมการทำงานของไตนอกเหนือจากการมีส่วนร่วมในกระบวนการอักเสบความเจ็บปวดและ ไข้.
จากความจริงที่ว่าเอนไซม์เหล่านี้เป็นกุญแจสำคัญในการผลิตฮอร์โมนเหล่านี้โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบการศึกษาทางเภสัชวิทยาจำนวนมากได้มุ่งเน้นไปที่การยับยั้งไซโคลออกซิจิเนส
โครงสร้างโมเลกุลของไซโคลออกซีจีเนส 1 ที่เชื่อมโยงกับไอบูโพรเฟน (ที่มา: Fvasconcellos 5 พฤษภาคม 2550 ผ่าน Wikimedia Commons)
ดังนั้นจึงแสดงให้เห็นว่ากลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์หลายชนิดเกี่ยวข้องกับ acetylation ที่ไม่สามารถย้อนกลับหรือย้อนกลับได้ (ยับยั้ง) ของไซต์ที่ใช้งาน cyclooxygenase ในเอนไซม์เหล่านี้
ยาเหล่านี้ ได้แก่ piroxicam, ibuprofen, aspirin, flurbiprofen, diclofenac, naproxen และอื่น ๆ
อ้างอิง
- บอตติ้ง, RM (2549). สารยับยั้งไซโคลออกซิจิเนส: กลไกการคัดเลือกและการใช้งาน วารสารสรีรวิทยาและเภสัชวิทยา, 57, 113.
- จันทรสโมสร, NV, & Simmons, DL (2004). ไซโคลออกซิจิเนส ชีววิทยาของจีโนม, 5 (9), 241.
- Fitzpatrick, FA (2004). เอนไซม์ Cyclooxygenase: การควบคุมและการทำงาน การออกแบบเภสัชกรรมในปัจจุบัน, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N. , Smyth, MJ, Samsel, L. , & Fulton, AM (2002) สารยับยั้ง Cyclooxygenase ขัดขวางการเจริญเติบโตของเซลล์เพิ่มเซราไมด์และยับยั้งวงจรของเซลล์ การวิจัยและการรักษามะเร็งเต้านม, 76 (1), 57-64.
- Rouzer, CA, & Marnett, LJ (2009) Cyclooxygenases: ข้อมูลเชิงลึกด้านโครงสร้างและหน้าที่ วารสารการวิจัยไขมัน, 50 (อาหารเสริม), S29-S34
- Vane, JR, Bakhle, YS และ Botting, RM (1998) CYCLOOXYGENASES 1 และ 2. การทบทวนเภสัชวิทยาและพิษวิทยาประจำปี, 38 (1), 97-120.