Beta amyloid (AB) หรือbeta amyloid peptide (ABP) เป็นชื่อที่กำหนดให้กับเปปไทด์ของกรดอะมิโน 39-43 และระหว่าง 4-6 kDa ในน้ำหนักโมเลกุลซึ่งเป็นผลมาจากการเผาผลาญของโปรตีนสารตั้งต้นอะไมลอยด์ (APP) เมื่อผ่านกระบวนการ โดยเส้นทาง amyloidogenic
คำว่าอะไมลอยด์ (คล้ายแป้ง) หมายถึงความจริงที่ว่าการสะสมของโปรตีนนี้มีลักษณะคล้ายกับเม็ดแป้งที่พบครั้งแรกในเนื้อเยื่อพืชสำรอง ปัจจุบันคำนี้เกี่ยวข้องกับเปปไทด์และโปรตีนที่ใช้สัณฐานวิทยาของเส้นใยในระบบประสาท
โครงสร้างของเบต้าอะไมลอยด์เปปไทด์ (งานของตัวเองผ่าน Wikimedia Commons)
ABP สอดคล้องกับส่วนขั้ว C ของ transmembrane ของโปรตีน APP การเข้ารหัสยีนสำหรับ APP ตั้งอยู่บนโครโมโซม 21 และผ่านการเชื่อมต่อแบบอื่นซึ่งส่งผลให้เกิดไอโซฟอร์มต่างๆของโปรตีน
รูปแบบต่างๆหรือไอโซฟอร์มจะแสดงออกทั่วร่างกาย ไอโซฟอร์มของสมองที่โดดเด่นคือสิ่งที่ขาดโดเมนยับยั้งเอนไซม์โปรติเอสของซีรีน
ABP ในปริมาณเล็กน้อยมีส่วนสำคัญในการพัฒนาเซลล์ประสาทและในการควบคุมการถ่ายทอดทาง cholinergic ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นในระบบประสาทส่วนกลาง ความอุดมสมบูรณ์ของมันขึ้นอยู่กับความสมดุลระหว่างการสังเคราะห์และการย่อยสลายซึ่งถูกควบคุมโดยเอนไซม์
ส่วนสำคัญของเครื่องหมายทางพยาธิสรีรวิทยาของโรคอัลไซเมอร์ที่มีมา แต่กำเนิดและระยะปลายนั้นเกี่ยวข้องกับ ABP โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับการก่อตัวของโล่ในวัยชราเนื่องจากการสะสมในเซลล์ประสาทมากเกินไปการก่อตัวของ fibrillar พันกันหรือพันกันและการเสื่อมของ synaptic
ที่มา
ABP มาจากความแตกแยกของเอนไซม์ของโปรตีนสารตั้งต้นของ APP ซึ่งแสดงออกในระดับสูงในสมองและถูกเผาผลาญอย่างรวดเร็วในลักษณะที่ซับซ้อน
โปรตีนนี้อยู่ในตระกูลของไกลโคโปรตีนชนิดที่ 1 และหน้าที่ของมันคือทำหน้าที่เป็นตัวรับถุงสำหรับโปรตีนมอเตอร์ Kinesin I นอกจากนี้ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมไซแนปส์การขนส่งของเซลล์ประสาทและการส่งออกไอออนของเหล็กในเซลล์
โปรตีนแอปถูกสังเคราะห์ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมเป็นไกลโคซิลและส่งไปยังกอลจิคอมเพล็กซ์เพื่อบรรจุในถุงลำเลียงที่ส่งไปยังเมมเบรนในพลาสมา
มีโดเมนทรานส์เมมเบรนเดียวปลายขั้ว N ยาวและส่วนขั้ว C ภายในเซลล์ขนาดเล็ก มันถูกประมวลผลด้วยเอนไซม์ในสองวิธีที่แตกต่างกัน: เส้นทางที่ไม่ใช่อะไมลอยโดจินิกและเส้นทางอะไมลอยโดจินิก
ในวิถีที่ไม่ใช่อะไมลอยโดจินิกโปรตีนของแอปจะถูกแยกออกโดยเมมเบรนα-และγ - สารคัดหลั่งซึ่งตัดส่วนที่ละลายน้ำได้และส่วนของเยื่อหุ้มเซลล์ออกโดยปล่อยส่วนขั้ว C ที่อาจย่อยสลายในไลโซโซม กล่าวกันว่าไม่ใช่ amyloidogenic เนื่องจากไม่มีส่วนใดที่ก่อให้เกิดเปปไทด์ ABP เต็มรูปแบบ
ในทางตรงกันข้าม amyloidogenic pathway ยังเกี่ยวข้องกับการกระทำตามลำดับของ BACE1 β-secretase และγ-secretase complex ซึ่งเป็นโปรตีนเมมเบรนหนึ่งด้วย
ความแตกแยกที่เกิดจากα-secretase จะปล่อยชิ้นส่วนของโปรตีนที่เรียกว่าsAPPαออกจากผิวเซลล์โดยทิ้งส่วนของกรดอะมิโนน้อยกว่า 100 ส่วนจาก C-terminus ที่ใส่เข้าไปในเมมเบรน
ส่วนของเมมเบรนนี้ถูกแยกออกโดยβ-secretase ซึ่งผลิตภัณฑ์ที่สามารถประมวลผลได้หลายครั้งโดยคอมเพล็กซ์γ-secretase ซึ่งมีต้นกำเนิดจากชิ้นส่วนที่มีความยาวต่างกัน (จากกรดอะมิโน 43 ถึง 51 ชนิด)
เปปไทด์ที่แตกต่างกันทำหน้าที่ต่างกัน: บางส่วนสามารถถูกย้ายไปที่นิวเคลียสโดยมีบทบาทในการควบคุมทางพันธุกรรม คนอื่นดูเหมือนจะมีส่วนร่วมในการขนส่งคอเลสเตอรอลผ่านเมมเบรนในขณะที่คนอื่น ๆ มีส่วนร่วมในการก่อตัวของโล่หรือกลุ่มซึ่งเป็นพิษต่อการทำงานของเซลล์ประสาท
โครงสร้าง
ลำดับกรดอะมิโนหลักของเปปไทด์ AB ถูกค้นพบในปี 2527 โดยศึกษาส่วนประกอบของอะไมลอยด์พลาคจากผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์
เนื่องจากคอมเพล็กซ์γ-secretase สามารถทำการตัดที่มีความหลากหลายในส่วนที่ปล่อยออกมาโดยβ-secretase จึงมีโมเลกุล ABP หลายชนิด เนื่องจากโครงสร้างของพวกมันไม่สามารถตกผลึกได้ด้วยวิธีการทั่วไปพวกมันจึงถูกคิดว่าอยู่ในกลุ่มของโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้างภายใน
แบบจำลองที่ได้จากการศึกษาโดยใช้เรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์ (NMR) ได้ระบุว่าเปปไทด์ AB จำนวนมากมีโครงสร้างทุติยภูมิในรูปแบบของα-helix ที่สามารถพัฒนาเป็นรูปแบบที่กะทัดรัดขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อมที่พบ
เนื่องจากประมาณ 25% ของพื้นผิวของโมเลกุลเหล่านี้มีลักษณะไม่ชอบน้ำที่แข็งแกร่งจึงเป็นเรื่องปกติที่จะสังเกตเห็นขดลวดกึ่งเสถียรที่นำไปสู่รูปแบบβ-พับซึ่งมีบทบาทพื้นฐานในสถานะการรวมตัวของเปปไทด์ดังกล่าว
ความเป็นพิษ
ผลกระทบต่อระบบประสาทของโปรตีนเหล่านี้เกี่ยวข้องกับทั้งรูปแบบที่ละลายน้ำได้และมวลรวมที่ไม่ละลายน้ำ Oligomerization เกิดขึ้นภายในเซลล์และกลุ่มที่มีขนาดใหญ่ขึ้นเป็นองค์ประกอบที่สำคัญที่สุดในการก่อตัวของคราบจุลินทรีย์ในวัยชราและการพันกันของเซลล์ประสาทซึ่งเป็นเครื่องหมายที่สำคัญของโรคทางระบบประสาทเช่นโรคอัลไซเมอร์
โครงสร้างของเส้นใย ABP (Boku wa Kage ผ่าน Wikimedia Commons)
การกลายพันธุ์ในยีนของ APP เช่นเดียวกับยีนที่เข้ารหัสลับที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลอาจทำให้เกิดการสะสมของ AB เปปไทด์จำนวนมากซึ่งก่อให้เกิดอะไมลอยโดพาธีที่แตกต่างกันรวมถึงอะไมลอยโดพาธีแบบดัตช์
บทบาทของ ABP ในการปลดปล่อยสารสื่อกลางของการตอบสนองต่อการอักเสบและอนุมูลอิสระที่มีผลเสียต่อระบบประสาทส่วนกลางโดยกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ลดลง นอกจากนี้ยังทำให้เกิดการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาททำให้เกิดความเครียดจากออกซิเดชั่นและส่งเสริมการกระตุ้นเซลล์ glial
เปปไทด์ AB บางรูปแบบทำให้เกิดการสร้างกรดไนตริกและการไหลเข้าของแคลเซียมไอออนเข้าสู่เซลล์มากเกินไปโดยการเพิ่มการแสดงออกของตัวรับไรยาโนดีนในเซลล์ประสาทซึ่งในที่สุดก็จบลงด้วยการตายของเซลล์
การสะสมในหลอดเลือดสมองเรียกว่า angiopathy สมอง - อะไมลอยด์และมีลักษณะเป็นสาเหตุของการหดตัวของหลอดเลือดและการสูญเสียสีของหลอดเลือด
ดังนั้นในความเข้มข้นสูงนอกเหนือจากความเป็นพิษต่อระบบประสาทแล้วการสะสมของ ABP จะทำให้การไหลเวียนของเลือดในโครงสร้างสมองอ่อนแอลงและเร่งการทำงานผิดปกติของเซลล์ประสาท
เนื่องจากโปรตีนสารตั้งต้นของ ABP ถูกเข้ารหัสบนโครโมโซม 21 ผู้ป่วยดาวน์ซินโดรม (ที่มี trisomy บนโครโมโซมนี้) หากมีอายุถึงขั้นสูงจึงมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับ AB peptide
อ้างอิง
- Breydo, L. , Kurouski, D. , Rasool, S. , Milton, S. , Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016) ความแตกต่างของโครงสร้างระหว่างโอลิโกเมอร์เบต้าอะไมลอยด์ การสื่อสารการวิจัยทางชีวเคมีและชีวฟิสิกส์, 477 (4), 700–705
- Cheignon, C. , Tomas, M. , Bonnefont-Rousselot, D. , Faller, P. , Hureau, C. , & Collin, F. (2018). ความเครียดออกซิเดชันและอะไมลอยด์เบต้าเปปไทด์ในโรคอัลไซเมอร์ Redox Biology, 14, 450–464
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y. , Zhou, YR, Jiang, Y. , Melcher, K. , & Xu, HE (2017) Amyloid beta: โครงสร้างชีววิทยาและการพัฒนาการบำบัดตามโครงสร้าง Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235
- Coria, F. , Moreno, A. , Rubio, I. , García, M. , Morato, E. , & Mayor, F. (1993) พยาธิสภาพของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการสะสมของ B-amyloid ในผู้สูงอายุที่ไม่เป็นโรคสมองเสื่อม Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S. , Chen, X. , Fu, J. , Chen, M. , Zhu, H. , Roher, A. , … Schmidt, A. (1996) RAGE และ amyloid-beta peptide neurotoxicity ในโรคอัลไซเมอร์ ธรรมชาติ, 382, 685-691
- แฮมลีย์, IW (2012). อะไมลอยด์เบต้าเปปไทด์: บทบาทมุมมองของนักเคมีในโรคอัลไซเมอร์และการสลายตัวของเส้นใย บทวิจารณ์ทางเคมี, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J. , & Higgins, G. (1992). โรคอัลไซเมอร์: สมมติฐาน Amyloid Cascade วิทยาศาสตร์, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S. , Padrón, N. , & Llibre, J. (2002). อะไมลอยด์เบต้าเปปไทด์โปรตีน TAU และโรคอัลไซเมอร์ Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261
- Sadigh-Eteghad, S. , Sabermarouf, B. , Majdi, A. , Talebi, M. , Farhoudi, M. , & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: ปัจจัยสำคัญในโรคอัลไซเมอร์ หลักการและแนวปฏิบัติทางการแพทย์, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, ดีเจ (2544). การล้างใยแมงมุม Amyloid ในสมอง เซลล์ประสาท 32, 177–180
- Yao, ZX และ Papadopoulos, V. (2002). หน้าที่ของเบต้า - อะไมลอยด์ในการขนส่งคอเลสเตอรอล: นำไปสู่ความเป็นพิษต่อระบบประสาท วารสาร FASEB, 16 (12), 1677–1679