- โครงสร้าง
- ในระดับยีน
- ในระดับโปรตีน
- กลไกการออกฤทธิ์
- สนธิในเครื่องรับประเภทที่ 1
- ตัวรับ Type II
- ฟังก์ชัน
- สารยับยั้ง
- สารยับยั้ง "ธรรมชาติ" ที่ไม่ใช่เภสัชวิทยา
- อ้างอิง
ปัจจัยเนื้อร้ายเนื้องอก (TNF) ยังเป็นที่รู้จัก cachectin เป็นโปรตีนที่ผลิตตามธรรมชาติใน phagocytes หรือขนาดใหญ่ของร่างกายมนุษย์และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่น ๆ เป็นไซโตไคน์ที่สำคัญมากที่มีส่วนร่วมทั้งในกระบวนการทางสรีรวิทยาปกติและในกระบวนการทางพยาธิวิทยาของร่างกายที่หลากหลาย
การค้นพบนี้ย้อนกลับไปเมื่อกว่า 100 ปีที่แล้วเมื่อ W. Coley ใช้สารสกัดจากแบคทีเรียหยาบในการรักษาเนื้องอกในผู้ป่วยหลายรายและพบว่าสารสกัดเหล่านี้มีความสามารถในการกระตุ้นให้เกิดเนื้อร้ายของเนื้องอกเหล่านี้ในเวลาเดียวกันกับที่กระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาการอักเสบในระบบ ในผู้ป่วย
ปัจจัยเนื้อร้ายเนื้องอกในหนู mouse alpha (ที่มา: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) ผ่าน Wikimedia Commons)
ตัวกระตุ้นหลัก "pro-inflammatory" ที่กระตุ้นโดยสารสกัดแบคทีเรียที่ใช้โดย Coley ได้รับการระบุในปีพ. ศ. 2518 เมื่อแสดงให้เห็นว่าปัจจัยโปรตีนในซีรัมของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาทำให้เกิดการสลายของเนื้องอกซึ่งเป็นชื่อที่ระบุกลุ่มนี้ โปรตีน (TNF-α)
ประมาณ 10 ปีต่อมาในปี 1984 ยีนสำหรับ "tumor necrosis factor" ได้ถูกแยกออกและมีลักษณะเฉพาะและในวันเดียวกันโปรตีนชนิดเดียวกันอีกตัวได้ถูกแยกและทำให้บริสุทธิ์ใน T lymphocytes ซึ่งเรียกว่า "T alpha lymphotoxin" ( TLα) ซึ่งต่อมาถูกเปลี่ยนชื่อเป็นปัจจัย TNF-β
ในปัจจุบันมีการกำหนดโปรตีนจำนวนมากที่คล้ายคลึงกับ TNF ที่อธิบายไว้ในตอนแรกซึ่งประกอบขึ้นเป็นกลุ่มโปรตีน TNF (ชนิดของเนื้องอกที่เป็นเนื้อร้าย) และรวมถึงโปรตีน TNF-α, TNF-β, ลิแกนด์ CD40 (CD40L ), Fas ligand (FasL) และอื่น ๆ อีกมากมาย
โครงสร้าง
ในระดับยีน
การเข้ารหัสยีนสำหรับโปรตีน TNF-αพบในโครโมโซม 6 (โครโมโซม 17 ในสัตว์ฟันแทะ) และการเข้ารหัสสำหรับโปรตีน TNF-βนำหน้าก่อนหน้านี้ในทั้งสองกรณี (มนุษย์และสัตว์ฟันแทะ) ยีนทั้งสองนี้พบในสำเนาเดียวและมีขนาดประมาณ 3 กิโลไบต์
จากข้อเท็จจริงที่ว่าลำดับที่สอดคล้องกับภูมิภาคโปรโมเตอร์ของยีน TNF-αมีจุดเชื่อมโยงหลายแห่งสำหรับปัจจัยการถอดความที่เรียกว่า "ปัจจัยนิวเคลียร์คัปปาบี" (NF-κB) ผู้เขียนหลายคนพิจารณาว่าการแสดงออกขึ้นอยู่กับสิ่งนี้ ปัจจัย.
ในทางกลับกันบริเวณโปรโมเตอร์ของยีน TNF-βมีลำดับการจับกับโปรตีนอื่นที่เรียกว่า "High Mobility Group 1" (HMG-1)
ในระดับโปรตีน
มีการอธิบายรูปแบบของเนื้องอกเนื้อร้ายแฟกเตอร์อัลฟาสองรูปแบบคือรูปแบบหนึ่งที่ถูกผูกไว้กับพังผืด (mTNF-α) และอีกรูปแบบหนึ่งที่ละลายได้เสมอ (sTNF-α) ในทางกลับกันเนื้องอกเนื้อร้ายปัจจัยเบต้ามีอยู่ในรูปแบบที่ละลายน้ำได้เท่านั้น (sTNF-β)
ในมนุษย์รูปแบบเมมเบรนของ TNF-αประกอบด้วยโพลีเปปไทด์ที่มีกรดอะมิโนตกค้างมากกว่า 150 ชนิดซึ่งเชื่อมโยงกับลำดับ "ผู้นำ" ของกรดอะมิโนเพิ่มเติม 76 ชนิด มีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 26 kDa
การเปลี่ยนตำแหน่งของโปรตีนนี้ไปยังเมมเบรนเกิดขึ้นระหว่างการสังเคราะห์และรูปแบบนี้จะถูก "แปลง" เป็นรูปแบบที่ละลายน้ำได้ (17 kDa) โดยเอนไซม์ที่เรียกว่า "เอนไซม์แปลง TNF-α" ซึ่งสามารถเปลี่ยน mTNF-αเป็น sTNF ได้ -α
กลไกการออกฤทธิ์
โปรตีนที่อยู่ในกลุ่มของเนื้องอกเนื้อร้ายแฟกเตอร์ (TNF) ทำหน้าที่ของพวกมันโดยส่วนใหญ่เนื่องจากการเชื่อมโยงกับตัวรับเฉพาะในเซลล์ของร่างกายมนุษย์และสัตว์อื่น ๆ
มีตัวรับสองประเภทสำหรับโปรตีน TNF บนเยื่อหุ้มพลาสมาของเซลล์ส่วนใหญ่ในร่างกายยกเว้นเม็ดเลือดแดง: ตัวรับประเภท I (TNFR-55) และตัวรับประเภท II (TNFR-75)
ตัวรับทั้งสองประเภทมีความคล้ายคลึงกันของโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับไซต์การจับนอกเซลล์สำหรับโปรตีน TNF และเชื่อมโยงกับสิ่งเหล่านี้ด้วยความสัมพันธ์ที่เท่าเทียมกัน ดังนั้นพวกเขาจึงแตกต่างกันในเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่พวกเขาเปิดใช้งานเมื่อเกิดกระบวนการจับตัวรับลิแกนด์
การตายของเซลล์หรือการอยู่รอดโดยอาศัยโปรตีน TNF เส้นทางการตายของเซลล์แสดงอยู่ทางด้านซ้ายมือของกราฟและเส้นทาง "การอยู่รอด" ทางด้านขวา (ที่มา: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) ผ่าน Wikimedia Commons )
ปฏิสัมพันธ์ของตัวรับลิแกนด์กับ TNF กับตัวรับใด ๆ ส่งเสริมการจับตัวรับสามตัวกับทริมเมอร์ TNF-αที่ละลายน้ำได้ (ตัวรับทริมเมอร์ไลเซชั่น) และปฏิสัมพันธ์นี้จะกระตุ้นการตอบสนองของเซลล์แม้ว่าจะมีตัวรับเพียง 10% ก็ตาม .
สนธิในเครื่องรับประเภทที่ 1
Ligand-receptor ที่จับกับตัวรับ type I ทำหน้าที่เป็น "แพลตฟอร์มการรับสมัคร" สำหรับโปรตีนส่งสัญญาณอื่น ๆ ในโดเมน cytosolic ของ receptor (ส่วนด้านใน) ในบรรดาโปรตีนเหล่านี้สิ่งแรกที่ "มาถึง" คือโปรตีน TRADD หรือโปรตีนที่มีโดเมนการตายที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ TNFR-1 (โปรตีนโดเมนความตายที่เกี่ยวข้องกับ TNFR-1)
เส้นทางการส่งสัญญาณ TNFR1 เส้นประสีเทาแสดงถึงขั้นตอนต่างๆ
ต่อจากนั้นจะมีการคัดเลือกผู้ไกล่เกลี่ยเพิ่มเติมอีก 3 ราย ได้แก่ โปรตีนที่มีปฏิกิริยากับตัวรับ 1 (RIP1) โปรตีนโดเมนความตายที่เกี่ยวข้องกับฟาส (FADD) และ ปัจจัยที่ 2 ที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ TNF (TRAF2, TNF-receptor-associated Factor 2)
ตัวรับ Type II
เมื่อ TNF จับตัวกับตัวรับ type II จะส่งผลให้มีการคัดเลือกโปรตีน TRAF2 โดยตรงซึ่งจะรับโปรตีน TRAF1 โปรตีนเหล่านี้กระตุ้นวิถีโปรตีน MAPK (Mitogen-activated Protein Kinase) ซึ่งมีความสำคัญมากจากมุมมองของการส่งสัญญาณภายในเซลล์ในยูคาริโอต
เส้นทางการส่งสัญญาณหลายอย่างที่เปิดใช้งานหลังจากการผูกปัจจัย TNF กับตัวรับของพวกเขายังเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นของปัจจัยการถอดความที่เฉพาะเจาะจงซึ่งกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองทั่วไปที่ได้รับการอธิบายว่าเป็น "ผลกระทบ" ทางชีวภาพของโปรตีน TNF .
ฟังก์ชัน
โปรตีน TNF-αส่วนใหญ่ผลิตโดยแมคโครฟาจของระบบภูมิคุ้มกันในขณะที่โปรตีน TNF-by ผลิตโดย T lymphocytes อย่างไรก็ตามแสดงให้เห็นว่าเซลล์อื่น ๆ ในร่างกายก็สร้างปัจจัยเหล่านี้เช่นกันแม้ว่าจะน้อยกว่าก็ตาม
ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอกได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางถึงผลกระทบในกระบวนการทางสรีรวิทยาตามปกติเช่นเดียวกับในกระบวนการทางพยาธิวิทยาอักเสบเฉียบพลันและเรื้อรังในโรคแพ้ภูมิตัวเองและในกระบวนการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งประเภทต่างๆ
โปรตีนเหล่านี้เชื่อมโยงกับการลดน้ำหนักอย่างรวดเร็วในผู้ป่วยที่ติดเชื้อแบคทีเรียเฉียบพลันมะเร็งและภาวะ "ช็อก" ในระบบบำบัดน้ำเสีย
มีการอธิบายกิจกรรมทางชีวภาพที่แตกต่างกันสามประการสำหรับปัจจัยการตายของเนื้องอก:
- ความเป็นพิษต่อเซลล์ต่อเซลล์เนื้องอก
- ปราบปราม adipocyte lipoprotein lipase (LPL) และ
- การลดลงของศักยภาพในการพักผ่อนของเยื่อหุ้มเซลล์ของ myocytes (เซลล์กล้ามเนื้อ)
รูปแบบเมมเบรนของ TNF-αส่งเสริมความเป็นพิษต่อเซลล์และมีส่วนเกี่ยวข้องกับกิจกรรมพาราครินของ TNF ในเนื้อเยื่อบางชนิด
เมื่อรับรู้สิ่งกระตุ้นเช่นเอนโดทอกซินของแบคทีเรียรูปแบบนี้จะถูกแบ่งออกเป็นโพลีเปปไทด์ที่สั้นกว่า (17 กิโลดาลา) ซึ่งสามารถเชื่อมโยงที่ไม่ใช่โควาเลนต์กับโพลีเปปไทด์ที่เท่ากันอีกสามชนิดและสร้างทริมเมอร์รูประฆังที่สอดคล้องกับรูปแบบที่สั้นกว่า TNF ที่ใช้งานอยู่ในซีรั่มและของเหลวในร่างกายอื่น ๆ
ในบรรดาฟังก์ชันทางชีววิทยาโปรตีน TNF ยังสามารถมีส่วนช่วยในการกระตุ้นและการอพยพของเซลล์เม็ดเลือดขาวและเม็ดเลือดขาวรวมทั้งส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์การสร้างความแตกต่างและการตายของเซลล์
สารยับยั้ง
แพทย์ผู้รักษาหลายคนกำหนดให้สารยับยั้งโปรตีน TNF แก่ผู้ป่วยที่เป็นโรคแพ้ภูมิตัวเอง (การรักษาด้วยการต่อต้าน TNF) สารเหล่านี้ ได้แก่ : infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab และ certolizumab pegol
รูปแบบการใช้งานที่พบบ่อยที่สุดคือการฉีดเข้าใต้ผิวหนังที่ต้นขาหรือหน้าท้องและแม้กระทั่งการฉีดยาเข้าเส้นเลือดดำโดยตรง แม้ว่าสารเหล่านี้จะช่วยผู้ป่วยบางรายได้มากเพียงใด แต่ก็ยังมีผลข้างเคียงบางประการที่เกี่ยวข้องกับการใช้รวมถึงความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในการติดเชื้อเช่นวัณโรคหรือการติดเชื้อราอื่น ๆ
สารยับยั้ง "ธรรมชาติ" ที่ไม่ใช่เภสัชวิทยา
มีการตรวจพบชิ้นส่วน "ตัด" ของตัวรับเมมเบรนของโปรตีน TNF (ประเภท I และ Type II) บางส่วนเรียกอีกอย่างว่าโปรตีนที่จับกับ TNF (TNF-BPs, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) ได้รับการตรวจพบในปัสสาวะของ ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเอดส์หรือภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด
ในบางกรณีชิ้นส่วนเหล่านี้จะยับยั้งหรือต่อต้านการทำงานของโปรตีน TNF เนื่องจากพวกมันป้องกันปฏิกิริยาระหว่างตัวรับลิแกนด์
มีการตรวจพบสารยับยั้ง "ธรรมชาติ" อื่น ๆ ของโปรตีน TNF ในผลิตภัณฑ์จากพืชบางชนิดที่ได้จากขมิ้นและทับทิมแม้ว่าจะยังคงมีการศึกษาเกี่ยวกับเรื่องนี้อยู่
อ้างอิง
- Baud, V. , & Karin, M. (2001). การถ่ายทอดสัญญาณโดยปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอกและญาติ แนวโน้มทางชีววิทยาของเซลล์, 11 (9), 372-377.
- ชู, WM (2013). เนื้องอกเนื้อร้ายที่เป็นปัจจัย อักษรมะเร็ง, 328 (2), 222-225.
- Kalliolias, GD และ Ivashkiv, LB (2016) ชีววิทยา TNF กลไกการก่อโรคและกลยุทธ์การรักษาที่เกิดขึ้นใหม่ Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
- Lis, K. , Kuzawińska, O. , & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). สารยับยั้งปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก - สถานะของความรู้ จดหมายเหตุของวิทยาศาสตร์การแพทย์: AMS, 10 (6), 1175
- Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก: ไซโตไคน์ของเยื่อหุ้มปอดและเป้าหมายในการรักษา การทบทวนยาประจำปี, 45 (1), 491-503.
- Wu, H. , & Hymowitz, SG (2010) โครงสร้างและหน้าที่ของ tumor necrosis factor (TNF) ที่ผิวเซลล์ ในคู่มือการส่งสัญญาณของเซลล์ (หน้า 265-275) สำนักพิมพ์วิชาการ.