CASPASE: โครงสร้างประเภทและหน้าที่ - ชีววิทยา - 2025

caspasesมี effector เส้นทางโปรตีนการตายของเซลล์โปรแกรมหรือการตายของเซลล์ พวกมันอยู่ในตระกูลโปรตีเอสที่ขึ้นอยู่กับซีสเทอีนและแอสพาเทตที่ได้รับการอนุรักษ์อย่างสูงซึ่งเป็นที่มาของชื่อ

พวกเขาใช้ซิสเทอีนที่ตกค้างในไซต์ที่ใช้งานเป็นตัวเร่งปฏิกิริยานิวคลีโอไทล์เพื่อแยกพื้นผิวโปรตีนที่มีกรดแอสปาร์ติกตกค้างในโครงสร้างและหน้าที่นี้มีความสำคัญต่อการดำเนินการของโปรแกรมอะพอพโทติก

โครงสร้างของ caspase-3 (ที่มา: Jawahar Swaminathan และเจ้าหน้าที่ MSD ที่ European Bioinformatics Institute ผ่าน Wikimedia Commons)

การตายของเซลล์เป็นเหตุการณ์ที่สำคัญอย่างยิ่งในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์เนื่องจากมีบทบาทสำคัญในการรักษาสภาวะสมดุลและความสมบูรณ์ของเนื้อเยื่อ

บทบาทของ Caspases ในการตายของเซลล์ก่อให้เกิดกระบวนการที่สำคัญของสภาวะสมดุลและการซ่อมแซมตลอดจนความแตกแยกของส่วนประกอบโครงสร้างที่ส่งผลให้มีการรื้อเซลล์ที่กำลังจะตายอย่างเป็นระเบียบและเป็นระบบ

เอนไซม์เหล่านี้ถูกอธิบายครั้งแรกใน C. elegans จากนั้นพบยีนที่เกี่ยวข้องในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมซึ่งการทำงานของพวกมันถูกสร้างขึ้นโดยวิธีทางพันธุกรรมและชีวเคมีที่แตกต่างกัน

โครงสร้าง

Caspase ที่ใช้งานอยู่แต่ละตัวเกิดจากการประมวลผลและการเชื่อมโยงตัวเองของสารตั้งต้น zymogenic pro-caspases สองตัว สารตั้งต้นเหล่านี้คือโมเลกุลไตรภาคีที่มีฤทธิ์เร่งปฏิกิริยา "อยู่เฉยๆ" และมีน้ำหนักโมเลกุลตั้งแต่ 32 ถึง 55 kDa

พื้นที่ทั้งสามนี้เรียกว่า p20 (โดเมนกลางภายในขนาดใหญ่ที่ 17-21 kDa และมีไซต์ที่ใช้งานอยู่ของหน่วยย่อยของตัวเร่งปฏิกิริยา) p10 (โดเมนเทอร์มินัล C 10-13 kDa หรือที่เรียกว่าหน่วยย่อยตัวเร่งปฏิกิริยาขนาดเล็ก) และโดเมน DD (โดเมนมรณะ 3-24 kDa อยู่ที่ N-terminus)

ในบางโปรเคสโดเมน p20 และ p10 จะถูกคั่นด้วยระยะห่างเล็กน้อย prodomains of death หรือ DD ที่ปลาย N-terminal มี 80-100 ตกค้างซึ่งเป็นโครงสร้างของสิ่งมีชีวิตที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับการถ่ายทอดสัญญาณ apoptotic

ในทางกลับกันโดเมน DD จะแบ่งออกเป็นสองโดเมนย่อย: โดเมนย่อย effector (DED) และโดเมนการสรรหา caspase (CARD) ซึ่งประกอบด้วยแอนติพาราแอมป์คู่ขนาน 6-7 อันที่โต้ตอบกับ โปรตีนอื่น ๆ ผ่านปฏิกิริยาไฟฟ้าสถิตหรือไม่ชอบน้ำ

Caspases มีสารตกค้างที่ได้รับการอนุรักษ์จำนวนมากซึ่งรับผิดชอบในการสร้างโครงสร้างโดยทั่วไปและการมีปฏิสัมพันธ์กับลิแกนด์ในระหว่างการประกอบและการแปรรูปไซโมเจนรวมถึงโปรตีนควบคุมอื่น ๆ

Pro-caspases 8 และ 10 มีโดเมน DED สองโดเมนที่จัดเรียงควบคู่กันภายในโดเมนระดับโปร Pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11 และ 12 มีโดเมน CARD ทั้งสองโดเมนมีหน้าที่รับผิดชอบในการสรรหาผู้ริเริ่ม Caspases ไปยังคอมเพล็กซ์ที่ทำให้เสียชีวิตหรืออักเสบ

การกระตุ้น

pro-caspase แต่ละตัวทำงานโดยตอบสนองต่อสัญญาณที่เฉพาะเจาะจงและโดยการประมวลผลโปรตีโอไลติกแบบคัดเลือกที่กรดแอสปาร์ติกตกค้างเฉพาะ การประมวลผลจบลงด้วยการสร้างโฮโมดิเมอริกโปรตีเอสที่เริ่มต้นกระบวนการอะพอพโทติก

Caspases ตัวเริ่มต้นถูกเปิดใช้งานโดยการหรี่แสงในขณะที่เอฟเฟกต์หรือเอฟเฟกต์ถูกเปิดใช้งานโดยความแตกแยกของโดเมนระหว่างกัน มีสองเส้นทางสำหรับการเปิดใช้งาน Caspases; ภายนอกและภายใน

วิถีภายนอกหรือวิถีสื่อกลางตัวรับความตายหมายถึงการมีส่วนร่วมของคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณความตายในฐานะคอมเพล็กซ์ตัวกระตุ้นสำหรับ pro-caspases-8 และ 10

ทางเดินภายในหรือทางเดินที่มีสื่อกลางไมโตคอนเดรียใช้ apoptosome เป็นตัวกระตุ้นคอมเพล็กซ์สำหรับ pro-caspase-9

ประเภท

สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมี Caspases ที่แตกต่างกันประมาณ 15 ชนิดจากตระกูลพันธุกรรมเดียวกัน Superfamily นี้ครอบคลุมถึงครอบครัวย่อยอื่น ๆ ที่มีการจัดหมวดหมู่ขึ้นอยู่กับตำแหน่งของโดเมนระดับโปรและหน้าที่ของมัน

โดยทั่วไปแล้ว 3 คลาสย่อยของ Caspases เป็นที่รู้จักในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม:

1-Inflammatory หรือ group I caspases: Caspases ที่มี pro-domains ขนาดใหญ่ (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 และ caspase-14) ที่มีบทบาทพื้นฐานในการเจริญเติบโตของไซโตไคน์ และในการตอบสนองต่อการอักเสบ

2-Apoptosis เริ่มต้นหรือ Caspase กลุ่ม II: มีโดเมนโปรยาว (กรดอะมิโนมากกว่า 90 ชนิด) ที่มีโดเมน DED (caspase-8 และ caspase-10) หรือโดเมนการสรรหา caspase (caspase-2 และ caspase-9)

3-Effector caspases หรือ group III: พวกมันมีโปรโดเมนสั้น ๆ (กรดอะมิโน 20-30 ตัว)

คุณสมบัติ

ฟังก์ชั่นส่วนใหญ่ของ Caspases แต่ละตัวได้รับการอธิบายโดยวิธีการทดลองการยับยั้งยีนหรือการได้รับการกลายพันธุ์โดยสร้างฟังก์ชันเฉพาะสำหรับแต่ละตัว

ฟังก์ชัน Apoptotic

แม้ว่าจะมี apoptotic pathways ที่เป็นอิสระจาก Caspase แต่เอนไซม์เหล่านี้มีความสำคัญต่อเหตุการณ์การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้หลายอย่างซึ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาระบบส่วนใหญ่ของสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์อย่างถูกต้อง

ในกระบวนการอะพอพโทติกคาสเปสที่เริ่มต้นคือคาสเปส -2, -8, -9 และ -10 ในขณะที่เอฟเฟกต์แคสเปสคือแคสเปส -3, -6 และ -7

เป้าหมายภายในเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง ได้แก่ ลามินานิวเคลียร์และโปรตีนในเซลล์และโครงกระดูกซึ่งความแตกแยกที่ส่งเสริมการตายของเซลล์

ฟังก์ชั่นที่ไม่ใช่ apoptotic

Caspases ไม่เพียง แต่ทำหน้าที่เป็น apoptotic ในเซลล์เนื่องจากการกระตุ้นของเอนไซม์เหล่านี้บางส่วนได้แสดงให้เห็นในกรณีที่ไม่มีกระบวนการตายของเซลล์ บทบาทที่ไม่ใช่การสลายตัวของมันเกี่ยวข้องกับการทำงานของโปรตีโอไลติกและไม่ใช่โปรตีโอไลติก

พวกเขามีส่วนร่วมในกระบวนการโปรตีโอไลติกของเอนไซม์เพื่อหลีกเลี่ยงการแยกเซลล์ เป้าหมายของมันรวมถึงโปรตีนเช่นไซโตไคน์ไคเนสปัจจัยการถอดความและโพลีเมอเรส

ฟังก์ชันเหล่านี้เป็นไปได้เนื่องจากกระบวนการหลังการแปลของโปรแคสเปสหรือเป้าหมายโปรตีโอไลติกของพวกมันไปจนถึงการแยกเอนไซม์เชิงพื้นที่ระหว่างช่องของเซลล์หรือการควบคุมโดยโปรตีนเอฟเฟกต์ต้นน้ำอื่น ๆ

ฟังก์ชั่นภูมิคุ้มกัน

Caspases บางตัวมีส่วนเกี่ยวข้องกับการประมวลผลปัจจัยสำคัญในระบบภูมิคุ้มกันเช่นกรณีของ caspase-1 ซึ่งประมวลผล pro-Interleukin-1βเพื่อสร้าง IL-1βที่โตเต็มที่ซึ่งเป็นสื่อกลางที่สำคัญสำหรับการตอบสนองต่อการอักเสบ

Caspase-1 ยังรับผิดชอบในการประมวลผล interleukins อื่น ๆ เช่น IL-18 และ IL-33 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบและในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด

ในการเพิ่มจำนวนเซลล์

ในหลาย ๆ ทางแคสเปสมีส่วนเกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของเซลล์โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์เม็ดเลือดขาวและเซลล์อื่น ๆ ของระบบภูมิคุ้มกันโดยที่แคสเปส -8 เป็นหนึ่งในเอนไซม์ที่สำคัญที่สุดที่เกี่ยวข้อง

Caspase-3 ดูเหมือนจะมีหน้าที่ในการควบคุมวัฏจักรของเซลล์เนื่องจากสามารถประมวลผลตัวยับยั้งไคเนสที่ขึ้นกับไซโคลลิน (CDK) p27 ซึ่งมีส่วนช่วยในการเหนี่ยวนำวัฏจักรของเซลล์

ฟังก์ชั่นอื่น ๆ

Caspases บางชนิดมีส่วนร่วมในความก้าวหน้าของความแตกต่างของเซลล์โดยเฉพาะอย่างยิ่งเซลล์ที่เข้าสู่สถานะหลังไมโทติกซึ่งบางครั้งถือว่าเป็นกระบวนการของการตายของเซลล์ที่ไม่สมบูรณ์

Caspase-3 มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการสร้างความแตกต่างของเซลล์กล้ามเนื้ออย่างเหมาะสมและ Caspases อื่น ๆ ก็มีส่วนเกี่ยวข้องกับความแตกต่างของ myeloids, monocytes และ erythrocytes

อ้างอิง

1. Chowdhury, I. , Tharakan, B. , & Bhat, GK (2008). Caspases - การอัปเดต ชีวเคมีและสรีรวิทยาเปรียบเทียบภาค B, 151, 10–27
2. Degterev, A. , Boyce, M. , & Yuan, J. (2003). ทศวรรษของ Caspases Oncogene, 22, 8543-8567
3. Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999) Caspases ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: โครงสร้างการเปิดใช้งานพื้นผิวและหน้าที่ระหว่างการตายของเซลล์ การทบทวนชีวเคมีประจำปี, 68, 383–424
4. Lodish, H. , Berk, A. , Kaiser, CA, Krieger, M. , Bretscher, A. , Ploegh, H. , … Martin, K. (2003) ชีววิทยาระดับโมเลกุล (ฉบับที่ 5). ฟรีแมน WH & Company
5. Nicholson, D. , & Thornberry, N. (1997). Caspases: โปรตีเอสนักฆ่า TIBS บทวิจารณ์, 22, 299-306
6. Stennicke, HR, & Salvesen, GS (1998). คุณสมบัติของปลอกกระสุน Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31