SUCCINATE DEHYDROGENASE: โครงสร้างหน้าที่การควบคุมโรค - ชีววิทยา - 2026

S uccinato dehydrogenase ( SDH ) หรือที่เรียกว่า complex II ของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนเป็นโปรตีนเชิงซ้อนไมโทคอนเดรียที่มีกิจกรรมของเอนไซม์ที่ทำงานทั้งวงจร Krebs และห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน (การหายใจของเซลล์)

เป็นเอนไซม์ที่มีอยู่ในเซลล์แอโรบิคทั้งหมด ในยูคาริโอตมีความซับซ้อนที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับเยื่อไมโทคอนเดรียชั้นในในขณะที่ในโปรคาริโอตพบในเยื่อหุ้มพลาสมา

โครงร่างทั่วไปของ mitochondrial succinate dehydrogenase complex (ที่มา: Myself อิงตาม Fvasconcellos vectorization / โดเมนสาธารณะผ่าน Wikimedia Commons)

ซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสคอมเพล็กซ์ซึ่งค้นพบเมื่อปีพ. ศ. 2453 และทำให้บริสุทธิ์ครั้งแรกในปี พ.ศ. 2497 โดยซิงเกอร์แอนด์เคียร์นีย์ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางด้วยเหตุผลหลายประการ:

- ทำงานได้ทั้งในวงจร Krebs (วงจรกรดซิตริกหรือวงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิก) และในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน (เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของซัคซิเนตเป็นฟูมาเรต)

- กิจกรรมของมันถูกควบคุมโดยตัวกระตุ้นและสารยับยั้งที่แตกต่างกันและ

- เป็นสารประกอบเชิงซ้อนที่เกี่ยวข้องกับ: เหล็กที่ไม่ผูกติดกับกลุ่มฮีม, กำมะถันแล็บและฟลาวินอะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (FAD)

มันถูกเข้ารหัสโดยจีโนมนิวเคลียร์และได้รับการพิสูจน์แล้วว่าการกลายพันธุ์ของยีนทั้งสี่ที่เข้ารหัสหน่วยย่อยแต่ละหน่วย (A, B, C และ D) ส่งผลให้เกิดภาพทางคลินิกต่างๆนั่นคือพวกมันสามารถเป็นลบได้ค่อนข้างมากจากมุมมอง ความสมบูรณ์ทางกายภาพของมนุษย์

โครงสร้าง

คอมเพล็กซ์เอนไซม์ซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสประกอบด้วยหน่วยย่อยสี่หน่วย (เฮเทอโรเตตระเมอร์) ที่เข้ารหัสโดยจีโนมนิวเคลียร์ทำให้เป็นสารประกอบฟอสโฟรีเลชันที่ออกซิเดชั่นเพียงตัวเดียวในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนที่ไม่มีหน่วยย่อยใด ๆ ที่เข้ารหัสโดยจีโนมไมโทคอนเดรีย

ยิ่งไปกว่านั้นคอมเพล็กซ์นี้เป็นสิ่งเดียวที่ไม่สูบโปรตอนผ่านเยื่อไมโทคอนเดรียด้านในระหว่างการเร่งปฏิกิริยา

จากการศึกษาที่ดำเนินการบนพื้นฐานของเอนไซม์ที่ซับซ้อนของเซลล์หัวใจสุกรกลุ่มซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสประกอบด้วย:

- " หัว " ที่ชอบน้ำที่ยื่นออกมาจากเยื่อไมโทคอนเดรียด้านในเข้าสู่เมทริกซ์ไมโทคอนเดรียและ

- " หาง " ที่ไม่ชอบน้ำซึ่งฝังอยู่ในเยื่อไมโทคอนเดรียด้านในและมีส่วนเล็ก ๆ ที่ยื่นเข้าไปในช่องว่างระหว่างเมมเบรนที่ละลายน้ำได้ของไมโทคอนเดรีย

โครงสร้างของ succinate dehydrogenase complex (ที่มา: Zephyris จาก Wikipedia ภาษาอังกฤษ / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) ผ่าน Wikimedia Commons)

โครงสร้างของส่วนที่ชอบน้ำ

หัวไฮโดรฟิลิกประกอบด้วยหน่วยย่อย SdhA (70 kDa) และ SdhB (27 kDa) (Sdh1 และ Sdh2 ในยีสต์) และประกอบด้วยศูนย์เร่งปฏิกิริยาของคอมเพล็กซ์

หน่วยย่อย SdhA และ SdhB ประกอบด้วยปัจจัยร่วมแบบรีดอกซ์ที่มีส่วนร่วมในการถ่ายโอนอิเล็กตรอนไปยัง ubiquinone (โคเอนไซม์คิวเท็นซึ่งเป็นโมเลกุลที่ขนส่งอิเล็กตรอนระหว่างคอมเพล็กซ์ทางเดินหายใจ I, II และ III)

หน่วยย่อย SdhA มีปัจจัยร่วม FAD (โคเอนไซม์ที่มีส่วนร่วมในปฏิกิริยาการลดออกซิเดชั่น) โควาเลนต์ติดอยู่กับโครงสร้างของมันตรงบริเวณที่มีผลผูกพันสำหรับซัคซิเนต (สารตั้งต้นหลักของเอนไซม์)

หน่วยย่อย SdhB มีศูนย์เหล็ก - กำมะถัน (Fe-S) 3 แห่งซึ่งเป็นสื่อกลางในการถ่ายโอนอิเล็กตรอนไปยัง ubiquinone หนึ่งในศูนย์ 2Fe-2S อยู่ใกล้กับไซต์ FAD ของหน่วยย่อย SdhA และอีกศูนย์ (4Fe-4S และ 3Fe-4S) อยู่ติดกับจุดแรก

โดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษาโครงสร้างบ่งชี้ว่าหน่วยย่อย SdhB สร้างส่วนติดต่อระหว่างโดเมนตัวเร่งปฏิกิริยาที่ชอบน้ำกับโดเมน "แองเคอร์" (ไม่ชอบน้ำ) ของเมมเบรนของคอมเพล็กซ์

โครงสร้างของส่วนที่ไม่ชอบน้ำ

โดเมนเมมเบรนของคอมเพล็กซ์ตามที่ระบุไว้ประกอบด้วยหน่วยย่อย SdhC (15 kDa) และ SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 และ Sdh4 ในยีสต์) ซึ่งเป็นโปรตีนเมมเบรนหนึ่งที่แต่ละตัวเกิดจาก 3 ฮีลีสเมมเบรน .

โดเมนนี้มีส่วน heme b ที่เชื่อมต่อที่ส่วนต่อประสานระหว่างหน่วยย่อย SdhC และ SdhD ซึ่งแต่ละหน่วยมีหนึ่งในสองแกนด์ฮิสทิดีนที่ยึดไว้ด้วยกัน

ตรวจพบไซต์ที่มีผลผูกพันสำหรับ ubiquinone สองแห่งในเอนไซม์นี้: ไซต์ที่มีความสัมพันธ์กันสูงและอีกไซต์หนึ่งมีความสัมพันธ์ต่ำ

ไซต์ที่มีความสัมพันธ์กันสูงซึ่งเรียกว่าQp (p สำหรับใกล้เคียง) จะเผชิญกับเมทริกซ์ไมโทคอนเดรียและประกอบด้วยกรดอะมิโนตกค้างเฉพาะที่อยู่ในหน่วยย่อย SdhB, SdhC และ SdhD

ไซต์ความสัมพันธ์ต่ำเรียกอีกอย่างว่าQd (d สำหรับส่วนปลาย) คือในส่วนของเยื่อไมโทคอนเดรียด้านในที่มีการแทรกคอมเพล็กซ์เข้าใกล้กับช่องว่างระหว่างเมมเบรนนั่นคือห่างจากเมทริกซ์ออร์แกเนลล์

โดยรวมแล้วคอมเพล็กซ์ทั้งหมดมีน้ำหนักโมเลกุลใกล้เคียงกับ 200 kDa และได้รับการกำหนดให้มีอัตราส่วน 4.2-5.0 นาโนโมลของฟลาวินต่อโปรตีนแต่ละมิลลิกรัมและธาตุเหล็ก 2-4 กรัมสำหรับฟลาวินแต่ละโมล

ฟังก์ชัน

เอนไซม์ซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสที่ซับซ้อนมีบทบาทสำคัญในไมโตคอนเดรียเนื่องจากไม่เพียงมีส่วนร่วมในวงจร Krebs (ซึ่งมีส่วนร่วมในการย่อยสลาย acetyl-CoA) แต่ยังเป็นส่วนหนึ่งของห่วงโซ่ทางเดินหายใจซึ่งจำเป็นสำหรับการผลิตพลังงาน ในรูปแบบของ ATP

กล่าวอีกนัยหนึ่งมันเป็นเอนไซม์สำคัญสำหรับการเผาผลาญระดับกลางและการผลิต ATP แบบแอโรบิค

- มีหน้าที่ในการออกซิเดชั่นของซัคซิเนตเป็นฟูมาเรตในวงจรกรดซิตริก

- ฟีดที่ซับซ้อน III ของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนด้วยอิเล็กตรอนที่ได้จากการออกซิเดชั่นของซัคซิเนตซึ่งช่วยลดออกซิเจนและสร้างน้ำ

- การขนส่งอิเล็กตรอนสร้างการไล่ระดับสีไฟฟ้าเคมีผ่านเยื่อไมโทคอนเดรียด้านในซึ่งสนับสนุนการสังเคราะห์ ATP

อีกทางเลือกหนึ่งคือสามารถใช้อิเล็กตรอนเพื่อลดโมเลกุลจากสระ ubiquinone ซึ่งทำให้เกิดการลดเทียบเท่าที่จำเป็นในการลดแอนไอออนของ superoxide ที่เกิดจากห่วงโซ่การหายใจเดียวกันหรือที่มาจากแหล่งภายนอก

Succinate Dehydrogenase Complex (ที่มา: Johnhfst / โดเมนสาธารณะผ่าน Wikimedia Commons)

มันทำงานอย่างไร?

หน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์ (หน่วยที่ผูกโควาเลนต์เข้ากับโคเอนไซม์ FAD) จับกับพื้นผิวฟูมาเรตและซัคซิเนตรวมถึงตัวควบคุมทางสรีรวิทยา oxaloacetate (ตัวยับยั้งการแข่งขัน) และ ATP

ATP แทนที่พันธะระหว่าง oxaloacetate และ SDH complex จากนั้นอิเล็กตรอนที่ "ส่งผ่าน" จาก succinate ไปยังหน่วยย่อย SdhA จะถูกถ่ายโอนไปยังกลุ่มอะตอมของเหล็กและกำมะถันที่มีอยู่ในหน่วยย่อย SdhB ผ่าน โคเอนไซม์ FAD

จากหน่วยย่อย B อิเล็กตรอนเหล่านี้จะไปถึงไซต์ heme b ของหน่วยย่อย SdhC และ SdhD จากที่ที่พวกมันถูก "ส่ง" ไปยังโคเอนไซม์ควิโนนผ่านไซต์ที่มีผลผูกพันควิโนน

การไหลของอิเล็กตรอนจากซัคซิเนตผ่านตัวลำเลียงเหล่านี้และไปยังตัวรับสุดท้ายซึ่งก็คือออกซิเจนจะควบคู่ไปกับการสังเคราะห์ 1.5 ATP โมเลกุลสำหรับอิเล็กตรอนแต่ละคู่ผ่านฟอสโฟรีเลชันที่เชื่อมโยงกับห่วงโซ่ทางเดินหายใจ

ข้อบกพร่องของเอนไซม์

การกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสหน่วยย่อย A ของ succinate dehydrogenase complex ได้รับรายงานว่าทำให้เกิด encephalopathies ในช่วงวัยทารกในขณะที่การกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสหน่วยย่อย B, C และ D มีความเกี่ยวข้องกับการสร้างเนื้องอก

ระเบียบข้อบังคับ

กิจกรรมของซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสคอมเพล็กซ์สามารถควบคุมได้โดยการดัดแปลงหลังการแปลเช่นฟอสโฟรีเลชันและอะซิทิเลชันแม้ว่าจะมีการยับยั้งไซต์ที่ใช้งานอยู่

acetylation ของไลซีนตกค้างสามารถลดการทำงานของเอนไซม์นี้ได้และกระบวนการนี้ดำเนินการโดยเอนไซม์ deacetylase ที่เรียกว่า SIRT3 phosphorylation มีผลเช่นเดียวกันกับเอนไซม์

นอกเหนือไปจากการปรับเปลี่ยนเหล่านี้ซับซ้อน SDH ยังถูกควบคุมโดยตัวกลางของวงจร Krebs โดยเฉพาะoxaloacetateและsuccinateOxaloacetate เป็นตัวยับยั้งที่มีประสิทธิภาพในขณะที่ succinate ชอบการแยกตัวของ oxaloacetate ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้น

การขาด dehydrogenase Succinate

การขาดซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสเป็นความผิดปกติหรือความผิดปกติของห่วงโซ่ทางเดินหายใจ mitochondrial การขาดนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน SDHA (หรือ SDHAF1), SDHB, SDHC และ SDHD

การตรวจสอบที่แตกต่างกันแสดงให้เห็นการกลายพันธุ์ของยีนเหล่านี้แบบ homozygous และ heterozygous โดยเฉพาะ SDHA การกลายพันธุ์ในยีนเหล่านี้ทำให้เกิดการแทนที่กรดอะมิโนในโปรตีน (ในหน่วยย่อย SDHA, B, C หรือ D) หรือเข้ารหัสโปรตีนสั้นผิดปกติ

ดังนั้นการทดแทนกรดอะมิโนและการเข้ารหัสโปรตีนที่สั้นผิดปกติจึงนำไปสู่ความผิดปกติหรือการเปลี่ยนแปลงของเอนไซม์ SDH ซึ่งทำให้เกิดความล้มเหลวในความสามารถที่เหมาะสมของไมโตคอนเดรียในการผลิตพลังงาน นี่คือสิ่งที่นักวิทยาศาสตร์เรียกว่าความผิดปกติของห่วงโซ่ทางเดินหายใจไมโตคอนเดรีย

ความผิดปกตินี้สามารถแสดงออกได้ตามธรรมชาติในมนุษย์ได้หลายวิธี สิ่งที่รู้จักกันดีที่สุด ได้แก่ การขาดหรือไม่มีพัฒนาการทางภาษาอัมพาตอัมพาตกล้ามเนื้อหดตัวโดยไม่สมัครใจ (ดีสโทเนีย) กล้ามเนื้ออ่อนแรงและคาร์ดิโอไมโอพาธีรวมถึงปัญหาอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง

ผู้ป่วยบางรายที่มีภาวะขาดซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสอาจเกิดโรคลีห์หรือเคิร์นส์ - ไซร์ซินโดรม

การตรวจพบการขาด dehydrogen succinate อย่างไร?

การศึกษาบางชิ้นแนะนำให้ใช้การทดสอบและวิเคราะห์ทางจุลชีววิทยาเชิงคุณภาพรวมถึงการวิเคราะห์ทางชีวเคมีของเอนไซม์ในระบบทางเดินหายใจในเชิงปริมาณ ในส่วนของพวกเขาคนอื่น ๆ แนะนำการขยายที่สมบูรณ์โดยใช้ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรส (PCR) ของเอ็กซอนของหน่วยย่อยที่อยู่ระหว่างการศึกษาและจากนั้นการจัดลำดับตามลำดับ

วงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (Krebs cycle) นำมาและแก้ไขจาก: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (แปลเป็นภาษาสเปนโดย Alejandro Porto)

โรคที่เกี่ยวข้อง

มีการแสดงออกทางฟีโนไทป์จำนวนมากที่เกิดจากความผิดปกติของห่วงโซ่ทางเดินหายใจไมโทคอนเดรียเนื่องจากการขาดซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนส อย่างไรก็ตามเมื่อพูดถึงกลุ่มอาการหรือโรคจะมีการกล่าวถึงต่อไปนี้

โรค Leigh

เป็นโรคทางระบบประสาทที่ก้าวหน้าซึ่งเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในจีโนมนิวเคลียร์ (ในกรณีนี้คือ succinate dehydrogenase) ซึ่งมีผลต่อ pyruvate-dehydrogenase complex จนถึงทางเดินออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชัน

อาการจะปรากฏก่อนปีแรกของแต่ละคน แต่ในกรณีที่ผิดปกติจะพบอาการแรกในช่วงวัยรุ่น

อาการที่สังเกตได้บ่อยที่สุด ได้แก่ : hypotonia ที่สูญเสียการควบคุมตับ, การเคลื่อนไหวโดยไม่สมัครใจ, อาเจียนซ้ำ, ปัญหาระบบทางเดินหายใจ, ไม่สามารถขยับลูกตา, อาการเสี้ยมและ extrapyramidal เป็นต้น อาการชักไม่บ่อยมาก

เป็นไปได้ว่าสามารถตรวจพบโรคนี้ได้ในการวินิจฉัยก่อนคลอด ไม่มีวิธีรักษาที่เป็นที่รู้จักหรือการรักษาที่เฉพาะเจาะจง แต่ผู้เชี่ยวชาญบางคนแนะนำการรักษาด้วยวิตามินหรือปัจจัยร่วม

เนื้องอกในระบบทางเดินอาหาร (GIST)

โดยทั่วไปเรียกว่า GIST เป็นเนื้องอกชนิดหนึ่งของระบบทางเดินอาหารซึ่งมักเกิดขึ้นในบริเวณต่างๆเช่นกระเพาะอาหารหรือลำไส้เล็ก สาเหตุของสิ่งเหล่านี้เชื่อว่าเกิดจากเซลล์ที่มีความเชี่ยวชาญสูงบางกลุ่มเรียกว่าเซลล์ ICC หรือเซลล์คั่นระหว่างหน้าของ Cajal

ข้อควรพิจารณาอื่น ๆ เกี่ยวกับสาเหตุของโรค GIST คือการกลายพันธุ์ของยีนบางประเภทซึ่งตามที่ผู้เขียนบางคนเป็นสาเหตุของเนื้องอก 90% ยีนที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ ยีน KIT, PDGFRA, ยีน succinate dehydrogenase (SDH) - ไม่เพียงพอ

Succinate dehydrogenase (SDH) - ขาดซึ่งส่วนใหญ่เกิดในหญิงสาวสร้างเนื้องอกในกระเพาะอาหารและมักแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง เปอร์เซ็นต์เล็กน้อยเกิดขึ้นในเด็กและในกรณีส่วนใหญ่เกิดจากการขาดการแสดงออกของหน่วยย่อย SDHB

Kearns-Sayre syndrome

มีการพิจารณาแล้วว่าผู้ป่วยบางรายที่มีข้อบกพร่องของ succinate dehydrogenase อาจมีอาการ Kearns-Sayre syndrome โรคนี้เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและมีลักษณะเฉพาะคือไม่มีการเคลื่อนไหวของลูกตา

ลักษณะอื่น ๆ ของโรคนี้ ได้แก่ retinitis pigmentosa, หูหนวก, cardiomyopathy และความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง อาการเหล่านี้มักเกิดขึ้นก่อนที่ผู้ป่วยจะอายุครบ 20 ปี ไม่มีการวินิจฉัยก่อนคลอดสำหรับภาวะนี้

นอกจากนี้ยังไม่มีวิธีการรักษาที่เป็นที่รู้จักสำหรับโรคนี้ การรักษาเป็นแบบประคับประคองนั่นคือได้ผลเพียงเพื่อลดผลกระทบของโรคเท่านั้นไม่ใช่การรักษา ในทางกลับกันแม้ว่าจะขึ้นอยู่กับจำนวนอวัยวะที่ได้รับผลกระทบและความสนใจทางการแพทย์ที่ได้รับ แต่อายุขัยค่อนข้างปกติ

อ้างอิง

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978) Mammalian succinate dehydrogenase ในวิธีการทางเอนไซม์วิทยา (เล่ม 53, หน้า 466-483) สำนักพิมพ์วิชาการ.
2. Brière, JJ, Favier, J. , Ghouzzi, VE, Djouadi, F. , Benit, P. , Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005) การขาด dehydrogenase Succinate ในมนุษย์ Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G. , Schröder, I. , Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002) Succinate dehydrogenase และ fumarate reductase จาก Escherichia coli Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157
4. Hatefi, Y. , & Davis, KA (1971). ดูดซับดีไฮโดรจีเนส I. การทำให้บริสุทธิ์คุณสมบัติของโมเลกุลและโครงสร้างย่อย ชีวเคมี, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS และ Rutberg, LARS (1981) Succinate dehydrogenase - การตรวจสอบเปรียบเทียบ บทวิจารณ์ทางจุลชีววิทยา, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008) หลักการทางชีวเคมีของ Lehninger Macmillan
7. Rutter, J. , Winge, DR, & Schiffman, JD (2010) Succinate dehydrogenase - การประกอบการควบคุมและบทบาทในโรคของมนุษย์ ไมโตคอนดริออน, 10 (4), 393-401.