โรค CANAVAN: อาการสาเหตุการรักษา - ไซโค

โรค Canavanเป็นโรคทางพันธุกรรมที่หายากที่เกิดขึ้นเนื่องจากเซลล์ประสาทในสมองได้รับความเสียหายและไม่สามารถสื่อสารกับแต่ละ อื่น ๆ โรคนี้มีอยู่ในสังคมและกลุ่มชาติพันธุ์ใด ๆ แม้ว่าจะพบบ่อยกว่าในประชากรชาวยิว Ashkenazi และลูกหลานของพวกเขาซึ่ง 1 ใน 6,400-13,00 คนได้รับผลกระทบ ไม่ทราบความชุกทั่วโลก

โรคนี้อยู่ในกลุ่มของ leukodystrophies หมวดหมู่นี้รวมถึงความผิดปกติทางพันธุกรรมทั้งหมดที่ปลอกไมอีลินที่อยู่รอบ ๆ แอกซอนของเซลล์ประสาทได้รับความเสียหายดังนั้นจึงไม่มีการสื่อสารที่ดีระหว่างเซลล์ประสาท

โรคที่พบบ่อยที่สุดและในเวลาเดียวกันรูปแบบที่ร้ายแรงที่สุดของโรคนี้คือทารกแรกเกิดหรือเด็กแรกเกิด รูปแบบของโรค Canavan นี้มีผลต่อเด็กแรกเกิดหรือในปีแรกของชีวิต

เด็กที่เป็นโรคนี้จะไม่มีปัญหาใด ๆ ในช่วงเดือนแรกของชีวิต แต่จะเริ่มบานระหว่าง 3 ถึง 5 เดือน อาการหลักเกิดจากพัฒนาการที่บกพร่องซึ่งเด็ก ๆ มีปัญหาเกี่ยวกับการเคลื่อนไหวซึ่งทำให้ไม่สามารถพลิกตัวหันศีรษะหรือนั่งโดยไม่ได้รับการสนับสนุนใด ๆ

อาการที่พบบ่อยอื่น ๆ ได้แก่ กล้ามเนื้ออ่อนแรง (hypotonia) พัฒนาการของศีรษะผิดปกติ (macrocephaly) และความหงุดหงิด ในระดับที่น้อยกว่านี้พวกเขาอาจมีปัญหาในการรับประทานอาหารชักและปัญหาการนอนหลับ

อีกรูปแบบหนึ่งที่พบได้น้อยคือโรค Canavan ที่เริ่มในวัยเด็กตอนกลางหรือวัยรุ่น เด็กและวัยรุ่นที่เป็นโรคนี้มีปัญหาเกี่ยวกับพัฒนาการทางภาษาและทักษะการเคลื่อนไหว แต่ปัญหาเหล่านี้มักไม่รุนแรงจนไม่ได้ระบุว่าเป็นอาการของโรค Canavan

อายุขัยของผู้ที่เป็นโรค Canavan นั้นมีความแตกต่างกันมากซึ่งแตกต่างกันอย่างมากตามช่วงเวลาที่เริ่มมีอาการของโรค

เด็กที่ต้องทนทุกข์ทรมานจากรูปแบบทารกแรกเกิดหรือเด็กแรกเกิดมักจะมีชีวิตอยู่เพียงไม่กี่ปีแม้ว่าบางคนจะเข้าสู่วัยรุ่นและน้อยมากจนถึงวัยผู้ใหญ่ ในขณะที่ผู้ที่ทุกข์ทรมานจากรูปแบบเด็กและเยาวชนมีอายุขัยตามปกติ

อาการ

โรค Canavan มีสองรูปแบบที่แตกต่างกัน ได้แก่ การเริ่มมีอาการของทารกแรกเกิดหรือทารกและการเริ่มมีอาการในวัยเด็กตอนกลางหรือวัยรุ่น

ทารกแรกเกิดหรือทารกเริ่มมีอาการ

อาการของโรค Canavan ในทารกแรกเกิดหรือในวัยเด็กมีความรุนแรงมากโดยปกติจะไม่สังเกตเห็นได้จนกว่าอายุ 3-50 เดือนและรวมถึง macrocephaly การสูญเสียการควบคุมมอเตอร์ของศีรษะและการขาดพัฒนาการ พัฒนาการบกพร่องจะชัดเจนมากขึ้นเมื่อเด็กโตขึ้น

อาการที่รุนแรงที่สุดคืออาการที่เกี่ยวข้องกับปัญหาเกี่ยวกับการเคลื่อนไหวเนื่องจากเด็ก ๆ ไม่สามารถนั่งหรือยืนขึ้นได้หากไม่มีการพยุงเดินหรือพูด เมื่ออายุมากขึ้นภาวะ hypotonia อาจทำให้เกิดอาการเกร็งได้

แม้ว่าพวกเขาจะมีปัญหาเกี่ยวกับการเคลื่อนไหวเหล่านี้ แต่ก็สามารถเรียนรู้ที่จะโต้ตอบทางสังคมยิ้มชี้ไปที่วัตถุ …

เด็กบางคนต้องทนทุกข์ทรมานจากภาวะสายตาฝ่อซึ่งทำให้เกิดปัญหาทางสายตาแม้ว่าพวกเขาจะยังสามารถระบุวัตถุด้วยสายตาได้

เมื่ออาการมากขึ้นอาการจะแย่ลงทำให้นอนไม่หลับชักและกินอาหารไม่ได้ เด็กต้องพึ่งพาโดยสิ้นเชิงต้องการความช่วยเหลือในการทำงานใด ๆ

อายุขัยของเด็กเหล่านี้ค่อนข้างสั้นส่วนใหญ่เสียชีวิตภายในไม่กี่ปีแม้ว่าบางคนจะมีชีวิตอยู่จนถึงวัยรุ่นหรือวัยผู้ใหญ่

วัยเด็กตอนกลางหรือวัยรุ่น

โรค Canavan ที่เริ่มมีอาการในวัยเด็กตอนกลางหรือวัยรุ่นจะรุนแรงกว่าโรคก่อนหน้านี้ อาการต่างๆ ได้แก่ ความยากลำบากในการพัฒนาทางวาจาและการเคลื่อนไหว

แม้ว่าโดยปกติจะไม่รุนแรงจนไม่ได้ระบุว่าเป็นอาการของโรค Canavan แต่โรคนี้มักได้รับการวินิจฉัยหลังจากทำการตรวจปัสสาวะเนื่องจากเครื่องหมายอย่างใดอย่างหนึ่งคือความเข้มข้นสูงของกรด N-acetyl aspartic (NAA สำหรับตัวย่อในภาษาอังกฤษ) ในปัสสาวะ

สาเหตุ

โรคนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนที่เรียกว่า ASPA ยีนนี้เป็นสิ่งที่ควบคุมเอนไซม์แอสปาร์โตอะซิเลสซึ่งมีหน้าที่ในการย่อยสลายโมเลกุลของ NAA

การกลายพันธุ์ของยีน ASPA ทำให้ aspartoacylase ลดประสิทธิภาพดังนั้นจึงไม่สามารถย่อยสลายโมเลกุลของ NAA ได้เพียงพอและจะมีความเข้มข้นสูงของสารนี้ ยิ่งการกลายพันธุ์นี้เกิดขึ้นก่อนหน้านี้ผลกระทบที่แย่ลงก็คือ

แม้ว่าการทำงานของโมเลกุล NAA จะไม่เป็นที่เข้าใจกันดีนัก แต่ดูเหมือนว่าพวกมันมีส่วนเกี่ยวข้องกับการขนส่งโมเลกุลของน้ำผ่านเซลล์ประสาทและส่วนเกินของสารนี้จะป้องกันไม่ให้เกิดไมอีลินใหม่และทำลายโมเลกุลที่มีอยู่ ทำให้การเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาททำงานไม่ถูกต้องและสมองไม่สามารถพัฒนาได้ตามปกติ

นอกจากนี้โรคนี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมในลักษณะถอยกลับอัตโนมัติ ดังนั้นหากสมาชิกแต่ละคนของทั้งคู่เป็นพาหะของยีน ASPA ที่ทำให้เกิดโรคและพวกเขาตัดสินใจที่จะมีลูกก็มีแนวโน้มที่จะ:

เด็กเป็นโรคใน 25% ของกรณี
เด็กเป็นพาหะใน 50% ของกรณี แต่ไม่มีปัญหา
เด็กไม่ได้เป็นพาหะ 25%

เป็นสิ่งสำคัญมากที่บุคคลที่อยู่ในกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงในกรณีนี้ลูกหลานของชาวยิว Ashkenazi จะต้องได้รับการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมเพื่อตรวจสอบว่าพวกเขามียีน ASPA ก่อนที่จะมีบุตรหรือไม่

การรักษา

การรักษาขึ้นอยู่กับรูปแบบของโรคและอาการที่แต่ละคนนำเสนอ

การรักษาโรค Canavan ในทารกแรกเกิดหรือทารก

ปัจจุบันยังไม่มีวิธีรักษาโรค Canavan ดังนั้นการรักษาที่มีอยู่จึงมุ่งเน้นไปที่การปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยด้วยการสนับสนุนบำรุงและให้ความชุ่มชื้นและป้องกันและรักษาการติดเชื้อ

ขอแนะนำให้เด็กได้รับการรักษาทางกายภาพบำบัดเพื่อปรับปรุงท่าทางและทักษะการเคลื่อนไหวของพวกเขาเพื่อหลีกเลี่ยงและรักษาอาการเกร็งและปัญหาของกล้ามเนื้อเช่นแผลกดทับ นอกจากนี้ยังสามารถเข้าร่วมในโปรแกรมการรักษาและการศึกษาเพื่อพัฒนาทักษะการสื่อสาร

การรักษาด้วยยารวมถึงยากันชัก (AED) หากเด็กมีอาการชักอะเซตาโซลาไมด์ (ชื่อ^{แบรนด์} Diamox ^® ) เพื่อลดความดันในกะโหลกศีรษะและการฉีดโบทูลินั่มท็อกซิน (โบท็อกซ์^® ) เพื่อรักษาอาการเกร็งหากมี

มีความจำเป็นต้องติดตามผลทุก 6 เดือนเพื่อตรวจสอบว่าเด็กอยู่ในสถานะใดและมีพัฒนาการอย่างไร

การรักษาโรค Canavan ในวัยเด็กหรือวัยรุ่นตอนกลาง

ผู้ที่เป็นโรคนี้จะมีอาการที่รุนแรงกว่ามากดังนั้นพวกเขาจึงต้องได้รับการบำบัดเพื่อปรับปรุงภาษาหรือโปรแกรมการศึกษาพิเศษเท่านั้น พวกเขาไม่ต้องการยาใด ๆ

แนะนำให้ตรวจสอบสภาพของเด็กเป็นประจำทุกปี

การบำบัดแบบใหม่

ขณะนี้กำลังมีการศึกษาประสิทธิภาพของการบำบัดอื่น ๆ ทั้งในรูปแบบของมนุษย์และสัตว์

การศึกษาในมนุษย์

- เวกเตอร์ที่ไม่ใช่ไวรัส

กำลังมีการตรวจสอบประสิทธิภาพของการปลูกถ่ายพันธุกรรมไปยังสมองของเด็กที่เป็นโรค Canavan โดยใช้เวกเตอร์ที่ไม่ใช่ไวรัส

ผลการศึกษาแรกแสดงให้เห็นว่าการปลูกถ่ายประเภทนี้เด็กสามารถทนได้ดีและทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีรังสีวิทยาและเมตาบอลิซึม แต่ไม่มีประโยชน์ในการรักษาโรคดังนั้นการทดสอบจึงยังคงดำเนินการอยู่ (Leone et al 2000, Janson et al. ถึงปี 2002)

- เวกเตอร์ VAAV2

McPhee และคณะ (2006) กำลังทำการศึกษาเกี่ยวกับการปลูกถ่ายยีน ASPA ที่ดีต่อสุขภาพไปยังสถานที่ต่างๆในร่างกายของเด็กโดยใช้ AAV2 เป็นเวกเตอร์ ในการทดสอบหนึ่งในเด็กอาสาสมัคร 10 คนเข้าร่วม ใน 3 คนการปลูกถ่ายได้ผลและทำให้แอนติบอดีเป็นกลาง แต่ไม่มีเด็กคนใดดีขึ้น

- ลิเธียมซิเตรต

ลิเธียมซิเตรตสามารถลดระดับความเข้มข้นของ NAA ในสมองได้ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไม Assadi et al (2010) ตัดสินใจทำการทดลองโดยให้ยาลิเทียมซิเตรตแก่ผู้ป่วยโรคคานาวัน 6 คนเป็นเวลา 60 วัน

ระดับความเข้มข้นของ NAA พบในฐานปมประสาทและในกลีบหน้าสีขาวแม้ว่าจะไม่พบการปรับปรุงทางคลินิก

- กลีเซอรอลไตรอะซิเตท

การขาดเอนไซม์แอสปาร์โตอะซิเลสนำไปสู่ระดับอะซิเตตในสมองต่ำดังนั้น Mahavarao และทีมของเขา (2009) จึงตัดสินใจให้กลีเซอรอลไตรอะซิเตทแก่ผู้ป่วย 2 รายที่เป็นโรค Canaval เพื่อเพิ่มระดับอะซิเตตและดูว่าเพิ่มขึ้นหรือไม่ ระดับ aspartoacylase ด้วย

สารประกอบนี้ได้รับการยอมรับอย่างดีจากผู้ป่วยแม้ว่าจะไม่พบการปรับปรุงทางคลินิก ขณะนี้พวกเขากำลังทำการทดลองโดยใช้กลีเซอรอลไตรอะซิเตทในปริมาณที่มากขึ้น

การศึกษาสัตว์

วิธีหนึ่งในการสร้างแบบจำลองสัตว์ที่แสดงถึงโรคคือการสร้างสัตว์ที่น็อคเอาท์ สัตว์เหล่านี้โดยปกติแล้วหนูจะได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อกำจัดหรือเปลี่ยนยีนที่เปลี่ยนแปลงในโรค ในกรณีนี้ยีนที่แก้ไขคือยีน ASPA

แบบจำลองสัตว์ถูกนำมาใช้เพื่อทำความเข้าใจโรคศึกษาความสัมพันธ์ทางชีวภาพและตรวจสอบประสิทธิภาพของการรักษาใหม่ ๆ

Matalon et al. (2003) ใช้หนูที่น่าพิศวงเพื่อทดสอบประสิทธิภาพของยีนบำบัดโดยใช้ AAV2 เป็นเวกเตอร์ พวกเขาพบว่ามีการปรับปรุงเกิดขึ้นในปลอกไมอีลิน แต่มีเพียงบางส่วนเท่านั้นไม่ใช่ในสมองทั้งหมด

ทีมงานของ Surendran ร่วมกับ Genzyme Corporation (2004) ทดสอบการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด พวกเขาพบว่ามีการผลิตโอลิโกเดนโดรไซต์ใหม่ แต่ไม่เพียงพอที่จะฟื้นฟูปลอกไมอีลินทั้งหมด

ทีมงานอีกทีมหนึ่งได้ทำการทดสอบการบำบัดที่ประกอบด้วยการเปลี่ยนเอนไซม์แอสปาร์โธอาซีเคลสที่ทำงานผิดปกติด้วยเอนไซม์ใหม่ที่ฉีดเข้าไปในเยื่อบุช่องท้องของหนูที่น่าพิศวง

ผลการวิจัยในระยะสั้นแสดงให้เห็นว่าเอนไซม์สามารถผ่านอุปสรรคเลือดสมอง (ไปถึงเป้าหมาย) และสามารถลดระดับ NAA ในสมองได้อย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าผลลัพธ์เหล่านี้จะมีแนวโน้มที่ดี แต่การศึกษาระยะยาวเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อตรวจสอบผลกระทบในระยะยาว (Zano et al., 2011)

การวินิจฉัยโรค

สัญญาณแรกที่แจ้งเตือนแพทย์ว่ามีบางอย่างผิดปกติคืออาการทางกายภาพโดยเฉพาะภาวะ hypotonia และ macrocephaly

โดยปกติหากสังเกตเห็นสัญญาณเหล่านี้มักจะมีการศึกษาเกี่ยวกับการสร้างเซลล์ประสาทในเด็กเพื่อตรวจหาสัญญาณของเม็ดเลือดขาวเช่นความหนาแน่นของสารสีขาวที่ต่ำกว่า เป็นที่น่าสังเกตว่าการทดสอบนี้มีประสิทธิผลน้อยกว่าในเด็กที่เป็นโรค Canavan ที่เริ่มในวัยเด็กตอนกลางหรือวัยรุ่น

เมื่อพบว่าเด็กมีภาวะเม็ดเลือดขาวจะมีการทดสอบที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้นเพื่อแยกแยะโรคอื่น ๆ ซึ่งรวมถึง:

ตรวจสอบระดับ NAAด้วย:
- ตรวจปัสสาวะ.
- การวิเคราะห์น้ำคร่ำ (ถ้าเด็กยังไม่คลอด)
ตรวจสอบการทำงานของเอนไซม์แอสพาเทตอะไซคลาสโดย:
- การเพาะเลี้ยงเซลล์ผิวหนังเพื่อตรวจระดับไฟโบรบลาสต์ (แม้ว่าการทดสอบนี้จะไม่น่าเชื่อถือก็ตาม)
- ระดับของเอนไซม์นี้ในเม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือด
- Amniocytes (เซลล์ของทารกในครรภ์) หากเด็กยังไม่เกิด

ขั้นตอนสุดท้ายในการยืนยันโรคคือการศึกษาทางพันธุกรรมดังต่อไปนี้:

มีการตรวจสอบว่ามียีน ASPA ที่ทำให้เกิดโรคบางชนิดหรือไม่ (ที่รู้จักกันดีคือ p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter และ p.Ala305Glu)
หากมีเพียงหนึ่งในตัวแปรเหล่านี้หรือไม่มีอยู่การวิเคราะห์ลำดับจะดำเนินการ
หากพบเพียงตัวแปรเดียวหรือไม่มีเลยในการวิเคราะห์ลำดับการวิเคราะห์การทำซ้ำและการลบจะดำเนินการ

อ้างอิง

Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithium citrate ช่วยลด N-acetyl aspartate ในสมองที่มากเกินไปในโรค Canavan Eur J Paediatr Neurol 2010; 14: 354–9.
Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
Matalon, R. , & Michals-Matalon, K. (2011). โรคคานาวัน. ใน R.Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (หน้าอินเทอร์เน็ต) ซีแอตเทิล: มหาวิทยาลัยวอชิงตัน
สถาบันสุขภาพแห่งชาติ NIH. (21 มิถุนายน 2559). โรคคานาวัน. ได้รับจากการอ้างอิงบ้านพันธุศาสตร์
Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. การปรับเปลี่ยนแอสปาร์โตอะซิเลสเพื่อใช้ในการบำบัดทดแทนเอนไซม์ในการรักษาโรคคานาวัน โมล Genet Metab 2554; 102: 176–80

โรค CANAVAN: อาการสาเหตุการรักษา - ไซโค - 2025