INFLAMASOME: การเปิดใช้งานและฟังก์ชั่น - ชีววิทยา - 2025

inflammasomeมีความซับซ้อนประกอบด้วยโปรตีนโดเมนหลายอยู่ในเซลล์ของเซลล์ที่มีฟังก์ชั่นคือการทำหน้าที่เป็นตัวรับและเซ็นเซอร์สำหรับระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ แพลตฟอร์มนี้เป็นเกราะป้องกันการเข้ามาของจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรคซึ่งก่อให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดจากการกระตุ้นของ caspase-1

การศึกษาหลายชิ้นในหนูบ่งชี้ถึงบทบาทของ Inflammasome ในลักษณะของโรคร้ายแรงต่อสุขภาพของประชาชน ด้วยเหตุนี้จึงมีการศึกษารายละเอียดของยาที่มีผลต่อ Inflammasome เพื่อปรับปรุงโรคอักเสบ

โครงสร้างของ Inflamasome โดย Haitao Guo จาก Wikimedia Commons

Inflammasomes กระตุ้นให้เกิดการอักเสบแพ้ภูมิตัวเองและโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเช่นเส้นโลหิตตีบหลายเส้นอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน เช่นเดียวกับความผิดปกติของการเผาผลาญเช่นหลอดเลือดโรคเบาหวานประเภท 2 และโรคอ้วน

การค้นพบนี้เกิดขึ้นโดยกลุ่มนักวิจัยภายใต้การดูแลของ Dr. Tschopp (Martinon 2002) การก่อตัวของโครงสร้างนี้เกิดจากการกระตุ้นของการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยมีจุดประสงค์เพื่อกำจัดจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรคหรือทำหน้าที่เป็นเซ็นเซอร์และตัวกระตุ้นของกระบวนการอักเสบของเซลล์

การประกอบแพลตฟอร์มนี้ก่อให้เกิดการกระตุ้นของ procaspase-1 หรือ procaspase-11 ซึ่งจะทำให้เกิดการก่อตัวของ caspase-1 และ caspase-11 เหตุการณ์เหล่านี้นำไปสู่การผลิต cytokines pro-inflammatory ประเภท interleukin-1 ที่เรียกว่า interleukin-1 beta (IL-1β) และ interleukin-18 (IL-18) ซึ่งมาจาก proIL-1βและ proIL-18

Inflammasomes เป็นโครงสร้างที่สำคัญเปิดใช้งานโดย PAMPs (รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค) และ DAMPs (รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย) ทำให้เกิดความแตกแยกและปล่อยไซโตไคน์โปรอักเสบอินเตอร์ลิวคิน -1 เบต้า (IL-1β) และอินเตอร์ลิวคิน -18 (IL-18) พวกมันถูกสร้างขึ้นโดยตัวรับโดเมนที่จับกับนิวคลีโอไทด์ (NLR) หรือ AIM2, ASC และ caspase-1

การเปิดใช้งาน Inflammasome

Inflammasomes เป็นทหารที่ปรากฏในเซลล์ cytosol การตอบสนองประเภทนี้เกิดจากการมีเอเจนต์ที่น่าสงสัยเช่น PAMPs และ DAMPs (Lamkanfi et al, 2014) การกระตุ้นของตัวรับในตระกูล cytoplasmic nucleotide-binding domain (NLR) จะสร้างคอมเพล็กซ์

ตัวอย่างบางส่วน ได้แก่ NLRP1, NLRP3 และ NLRC4 รวมถึงตัวรับอื่น ๆ เช่นสิ่งที่เรียกว่าไม่มีอยู่ในเนื้องอก 2 (AIM2) ภายในกลุ่มนี้ Inflammasome ที่ได้รับการประเมินในระดับที่สูงกว่าคือ NLRP3 เนื่องจากมีความสำคัญทางพยาธิสรีรวิทยาอย่างมากในกระบวนการติดเชื้อและการอักเสบ โปรตีนอะแดปเตอร์ ASC และโปรตีนเอฟเฟกต์แคสเปส -1 ก็เข้าร่วมด้วย

การเกิด NLRP3

Inflammasome NLRP3 เกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อกลุ่มของสัญญาณที่อาจเป็นส่วนประกอบของแบคทีเรียเชื้อราโปรโตซัวหรือไวรัส เช่นเดียวกับปัจจัยอื่น ๆ เช่น adenosine triphosphate (ATP), ซิลิกา, กรดยูริก, สารพิษที่กระตุ้นรูขุมขนและอื่น ๆ อีกมากมาย (Halle 2008) โครงสร้างของ NLRP3 แสดงในรูปที่ 1

NLRP3 inflammasome ทำงานโดยสัญญาณต่างๆซึ่งคล้ายกับดอกไม้ไฟซึ่งส่งสัญญาณให้โครงสร้างนี้เริ่มทำงาน ตัวอย่างเช่นการออกจากโพแทสเซียมจากเซลล์การผลิตส่วนประกอบที่ทำปฏิกิริยากับออกซิเจนของไมโตคอนเดรีย (ROS) การปลดปล่อยคาร์ดิโอลิพินไมโทคอนเดรียดีเอ็นเอหรือแคเทปซิน

สัญญาณระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรค (PAMP) หรือจุลินทรีย์ที่ก่อให้เกิดอันตราย (DAMP) และไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (เช่น TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) ปลุก NF-kB นี่คือสัญญาณสำหรับการเปิดใช้งาน NLRP3 inflammasome มันก่อให้เกิดการผลิต NLRP3, pro-IL1βและ pro-IL-18 และของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบเช่น IL-6, IL-8 และ TNF-αเป็นต้น

สัญญาณที่ตามมาจะบอกให้ NLRP3 inflammasome รวบรวมเพื่อให้คอมเพล็กซ์ NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1 ปรากฏขึ้นโดยแจ้งให้ caspase-1 ทราบว่าต้องเปิดใช้งาน ขั้นตอนต่อมาจะกระตุ้นให้ pro-IL-1βและ pro-IL-18 เติบโตเต็มที่และ IL-1βและ IL-18 มาในรูปแบบที่ใช้งานอยู่

IL-1βและ IL-18 เป็นไซโตไคน์ที่สนับสนุนกระบวนการอักเสบ นอกจากนี้เมื่อร่วมกับเหตุการณ์เหล่านี้อาจเกิดการตายของเซลล์และ piroptosis

โมเดลการเปิดใช้งาน NLRP3 โดย Rjoo317 จาก Wikimedia Commons

หน้าที่ของ Inflammasome

สารไวไฟ NLRP3 พบได้ในแมคโครฟาจโมโนไซต์เซลล์เดนไดรติกและนิวโทรฟิล มันอาจจะเป็นนางฟ้าเมื่อมันโจมตีสารติดเชื้อโดยการกระตุ้นกระบวนการอักเสบ หรือในทางตรงกันข้ามปีศาจที่สามารถกระตุ้นความก้าวหน้าของโรคต่างๆ สิ่งนี้เกิดจากการเปิดใช้งานที่ไม่เป็นระเบียบและไม่มีการควบคุมเมื่อกฎระเบียบได้รับผลกระทบ

Inflammasome เป็นตัวแสดงหลักในเหตุการณ์ทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาของโรคบางชนิด มีการสังเกตว่าเกี่ยวข้องกับโรคที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ ตัวอย่างเช่นโรคเบาหวานประเภท 2 และหลอดเลือด (Duewell et al, 2010)

การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่ากลุ่มอาการของการอักเสบอัตโนมัติเกิดจากปัญหาในการควบคุม NLPR3 ซึ่งทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังที่ลึกและไม่เป็นระเบียบซึ่งเห็นได้ชัดว่าเกี่ยวข้องกับการผลิต IL-1β ด้วยการใช้สารต่อต้านไซโตไคน์นี้โรคนี้จะลดผลกระทบที่เป็นอันตรายต่อบุคคลที่ได้รับผลกระทบ (Meinzer et al, 2011)

บทบาทของ Inflammasomes ในการพัฒนาของโรค

งานวิจัยบางชิ้นแสดงให้เห็นว่า Inflammasomes มีความสำคัญต่อความเสียหายที่เกิดระหว่างโรคตับ Imaeda และคณะ (2009) แนะนำว่า Inflammasome NLRP3 ทำหน้าที่ในความเป็นพิษต่อตับของ acetaminophen การศึกษาเหล่านี้สังเกตว่าหนูที่ได้รับการรักษาด้วย acetaminophen และการขาด NLRP3 มีอัตราการตายลดลง

Inflammasome NLRP3 ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมสภาวะสมดุลของลำไส้โดยปรับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อจุลินทรีย์ในลำไส้ ในหนูที่ขาด NLRP3 ปริมาณและชนิดของไมโครไบโอต้าจะเปลี่ยนไป (Dupaul-Chicoine et al, 2010)

สรุปได้ว่า Inflammasome สามารถทำหน้าที่ในด้านดีในฐานะแพลตฟอร์มโมเลกุลที่โจมตีการติดเชื้อเช่นเดียวกับด้านมืดในฐานะตัวกระตุ้นของพาร์คินสันอัลไซเมอร์โรคเบาหวานประเภท 2 หรือหลอดเลือดเพื่อเรียกชื่อเพียงไม่กี่

อ้างอิง

1. Strowig, T. , Henao-Mejia, J. , Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflammasomes ในสุขภาพและโรค ธรรมชาติ 481, 278-286
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Inflammasome: แพลตฟอร์มโมเลกุลที่กระตุ้นการทำงานของ Caspases อักเสบและการประมวลผลของ proIL-beta โมลเซลล์ 10: 417-426
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015) Inflammasomes: กลไกการออกฤทธิ์บทบาทในการเกิดโรคและการรักษา Nat Med, 21 (7): 677-687
4. ลำกันฟี, M. & Dixit, VM (2014). กลไกและหน้าที่ของ Inflammasomes เซลล์, 157, 1013-1022
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ และ Golenbock DT (2008) NALP3 inflammasome มีส่วนเกี่ยวข้องกับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดต่อ amyloid-beta ณัฐ. อิมมูโนล 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG และอื่น ๆ (2010) NLRP3 inflammasomes จำเป็นสำหรับการสร้างหลอดเลือดและกระตุ้นโดยผลึกคอเลสเตอรอล ธรรมชาติ, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011) Interleukin-1 กำหนดเป้าหมายยาในไข้เมดิเตอร์เรเนียนในครอบครัว: ซีรีส์กรณีและการทบทวนวรรณกรรม Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM และอื่น ๆ (2010) การควบคุมสภาวะสมดุลของลำไส้อาการลำไส้ใหญ่บวมและมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับลำไส้โดยการอักเสบ ภูมิคุ้มกัน 32: 367-78 ดอย: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012