INCRETINS: ประเภทและโครงสร้างหน้าที่กลไกการออกฤทธิ์ - ชีววิทยา - 2026

incretinsมีฮอร์โมนระบบทางเดินอาหารที่ช่วยกระตุ้นการหลั่งของความเข้มข้นทางสรีรวิทยาของอินซูลิน ปัจจุบันคำนี้ใช้เพื่ออ้างถึงฮอร์โมนในลำไส้สองชนิดซึ่งมีชื่อทางเทคนิคต่างกัน: GIP หรือ "โพลีเปปไทด์อินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคส" และ GLP-1 หรือ "เปปไทด์คล้ายกลูคากอน 1"

"Incretin" เป็นคำและแนวคิดที่บัญญัติขึ้นในปีพ. ศ. 2475 โดยฌองลาแบร์ (Jean La Barre) นักสรีรวิทยาชาวเบลเยียมซึ่งแนะนำให้ใช้เพื่อกำหนดปัจจัยของฮอร์โมนในลำไส้ที่เสริมผลของการหลั่งในการหลั่งของต่อมไร้ท่อในตับอ่อน

โครงการกลไกการออกฤทธิ์ของ incretins บางตัวและสารยับยั้ง (ที่มา: กรณีทางคลินิก Ilmari Karonen ผ่าน Wikimedia Commons)

กล่าวอีกนัยหนึ่ง La Barre ใช้คำว่า incretin เพื่อแสดงถึงฮอร์โมนในลำไส้ใด ๆ ที่ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาสามารถกระตุ้นหรือมีส่วนในการหลั่งฮอร์โมนของตับอ่อนเช่นอินซูลินกลูคากอนโพลีเปปไทด์ตับอ่อน (PP) และโซมาโตสแตติน เกี่ยวกับตับอ่อน

อย่างไรก็ตามในปัจจุบันคำว่า "incretin" ใช้เพื่อแสดงถึงฮอร์โมนที่สามารถกระตุ้นการสังเคราะห์อินซูลินจากตับอ่อนที่ขึ้นกับกลูโคสโดยเฉพาะเปปไทด์สองตัวที่เรียกว่า GIP และ GLP-1 อย่างไรก็ตามการถือกำเนิดของเทคโนโลยีใหม่และการศึกษาต่อมไร้ท่อที่ลึกขึ้นสามารถเปิดเผยเปปไทด์อื่น ๆ อีกมากมายที่มีกิจกรรมที่คล้ายคลึงกัน

ประเภทของ incretins และโครงสร้าง

ตามเนื้อผ้ามีการกำหนด incretins ในมนุษย์เพียงสองชนิด: โพลีเปปไทด์อินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคส (GIP) และเปปไทด์คล้ายกลูคากอน 1 (GLP-1) ฮอร์โมนทั้งสองทำงานเสริมในการกระตุ้นการหลั่งอินซูลิน

สิ่งแรกที่แยกได้คือโพลีเปปไทด์อินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคส (GIP, Insulinotropic Polypeptide ที่ขึ้นกับกลูโคส) เป็นฮอร์โมนเปปไทด์ที่มีกรดอะมิโนประมาณ 42 ชนิดและอยู่ในตระกูลกลูคากอน - ซีเคร็ทเปปไทด์

โครงสร้างของ incretin GIP (ที่มา: ผู้ใช้: Ayacop ผ่าน Wikimedia Commons)

สิ่งที่สองที่ค้นพบคือกลูคากอนเหมือนเปปไทด์ 1 (GLP-1 จากภาษาอังกฤษ Glucagon-Like Peptide-1) ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากยีนที่เป็นรหัสของฮอร์โมน "โปรกลูคากอน" ส่วนหนึ่งของปลายขั้ว C ของโปรตีนเพื่อให้มีความแน่นอนมากขึ้น

คุณสมบัติ

ในขั้นต้น incretins ถูกกำหนดให้เป็นปัจจัยที่มาจากระบบทางเดินอาหารที่มีความสามารถในการลดระดับน้ำตาลในพลาสมาผ่านการกระตุ้นการหลั่งฮอร์โมนของตับอ่อนเช่นอินซูลินและกลูคากอน

แนวคิดนี้ได้รับการรักษาด้วยการถือกำเนิดของการตรวจด้วยคลื่นวิทยุซึ่งมีการยืนยันการสื่อสารแบบถาวรระหว่างลำไส้และตับอ่อนต่อมไร้ท่อ

การให้กลูโคสในช่องปากแสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของระดับอินซูลินในพลาสมาอย่างมีนัยสำคัญโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อเทียบกับผลที่ได้รับจากกลูโคสที่ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ

สิ่งเร้าสำหรับการหลั่งและการออกฤทธิ์ของอินซูลินฮอร์โมนตับอ่อน (ที่มา: Daniel Walsh และ Alan Sved จาก Wikimedia Commons)

Incretins มีหน้าที่ในการหลั่งอินซูลินในพลาสมาเกือบ 70% หลังจากได้รับกลูโคสในช่องปากเนื่องจากเป็นฮอร์โมนที่หลั่งออกมาเพื่อตอบสนองต่อการบริโภคสารอาหารซึ่งจะช่วยเพิ่มการหลั่งของกลูโคส - อินซูลิน ขึ้นอยู่กับ

ปัจจุบันมีความพยายามหลายอย่างเกี่ยวกับการให้ incretins ทางปากหรือทางหลอดเลือดดำแก่ผู้ป่วยที่เป็นโรคเช่นเบาหวานชนิดที่ 2 หรือการแพ้กลูโคสในช่องปาก เนื่องจากการศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าในเบื้องต้นแล้วว่าสารเหล่านี้ช่วยให้ระดับน้ำตาลในเลือดลดลงอย่างรวดเร็วหลังการบริโภคอาหาร

กลไกการออกฤทธิ์

GIP: โพลีเปปไทด์อินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคส

Incretin นี้ผลิตโดยเซลล์ K ของลำไส้เล็ก (โดยเฉพาะในลำไส้เล็กส่วนต้นและลำไส้เล็กส่วนต้น) เพื่อตอบสนองต่อการดูดซึมไขมันหรือกลูโคสและมีหน้าที่ในการเพิ่มการหลั่งของอินซูลินที่กระตุ้นโดยกลูโคส

การแสดงออกของการเข้ารหัสยีนสำหรับปัจจัยฮอร์โมนนี้ได้แสดงให้เห็นในมนุษย์และสัตว์ฟันแทะทั้งในกระเพาะอาหารและในลำไส้ การศึกษาเกี่ยวกับฮอร์โมนนี้บ่งชี้ว่าได้มาจากสารตั้งต้นของกรดอะมิโน 153 ตัว "proGIP" ซึ่งมีเปปไทด์สัญญาณ 2 ตัวที่ N- และ C-termini ซึ่งแยกออกเพื่อให้ได้เปปไทด์ที่ใช้งานอยู่ 42 สารตกค้าง

ครึ่งชีวิตของ GIP น้อยกว่า 7 นาทีเมื่อสังเคราะห์และประมวลผลด้วยเอนไซม์ เปปไทด์นี้ได้รับการยอมรับโดยตัวรับเฉพาะ GIPR ซึ่งอยู่ในเยื่อหุ้มพลาสมาของเซลล์ของตับอ่อนในกระเพาะอาหารในลำไส้เล็กในเนื้อเยื่อไขมันในเยื่อหุ้มสมองต่อมหมวกไตในต่อมใต้สมองใน หัวใจปอดและอวัยวะสำคัญอื่น ๆ

เมื่อ GIP จับกับตัวรับของเบต้าเซลล์ของตับอ่อนจะทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของการผลิตแคมป์รวมถึงการยับยั้งช่องโพแทสเซียมที่ขึ้นกับ ATP การเพิ่มขึ้นของแคลเซียมในเซลล์และในที่สุดการผลัดเซลล์ผิวของ เม็ดเก็บอินซูลิน

นอกจากนี้เปปไทด์นี้ยังสามารถกระตุ้นการถอดรหัสยีนและการสังเคราะห์อินซูลินรวมทั้งส่วนประกอบอื่น ๆ ของเบต้าเซลล์ของตับอ่อนให้กลายเป็นกลูโคส "สำมะโน" แม้ว่า GIP จะทำงานเป็นฮอร์โมน incretin เป็นหลัก แต่ก็ยังทำหน้าที่อื่น ๆ ในเนื้อเยื่ออื่น ๆ เช่นระบบประสาทส่วนกลางกระดูกและอื่น ๆ

GLP-1: เปปไทด์คล้ายกลูคากอน 1

เปปไทด์นี้ผลิตจากยีนที่เป็นรหัสสำหรับ "โปรกลูคากอน" ดังนั้นจึงเป็นเปปไทด์ที่มีตัวตนใกล้เคียงกับ 50% กับลำดับกลูคากอนจึงเรียกว่าเปปไทด์ "คล้ายกลูคากอน"

GLP-1 เป็นผลิตภัณฑ์โปรตีโอไลติกหลังการแปลเป็นเนื้อเยื่อเฉพาะและผลิตโดยเซลล์ L ของลำไส้เพื่อตอบสนองต่อการบริโภคอาหาร เช่นเดียวกับ GIP incretin นี้มีความสามารถในการเพิ่มการหลั่งอินซูลินที่กระตุ้นด้วยกลูโคส

การแสดงออกและการประมวลผลของยีน

เปปไทด์นี้ถูกเข้ารหัสในหนึ่งในเอ็กซอนของยีนโปรกลูคากอนซึ่งแสดงออกในเซลล์อัลฟาของตับอ่อนในเซลล์ L ของลำไส้ (ในลำไส้เล็กส่วนปลาย) และในเซลล์ประสาทของก้านสมองและไฮโปทาลามัส

ในตับอ่อนการแสดงออกของยีนนี้ถูกกระตุ้นโดยการอดอาหารและภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ (ความเข้มข้นของกลูโคสในเลือดต่ำ) และถูกยับยั้งโดยอินซูลิน ในเซลล์ลำไส้การแสดงออกของยีนสำหรับโปรกลูคากอนถูกกระตุ้นโดยการเพิ่มขึ้นของระดับแคมป์และจากการบริโภคอาหาร

ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแสดงออกของยีนนี้ได้รับการประมวลผลภายหลังการแปลในเซลล์ enteroendocrine L (ในลำไส้เล็ก) ซึ่งส่งผลให้ไม่เพียง แต่ในการปลดปล่อยเปปไทด์ที่มีลักษณะคล้ายกลูคากอนเท่านั้น แต่ยังรวมถึงปัจจัยอื่น ๆ ที่ไม่ทราบแน่ชัดเช่น glicentin, oxyintomodulin , กลูคากอนเหมือนเปปไทด์ 2 เป็นต้น

การผลิตและการดำเนินการ

การกินอาหารโดยเฉพาะอาหารที่อุดมไปด้วยไขมันและคาร์โบไฮเดรตจะช่วยกระตุ้นการหลั่ง GLP-1 เปปไทด์จากเซลล์ enteroendocrine L ในลำไส้ (การกระตุ้นเส้นประสาทหรือการกระตุ้นโดยสื่อกลางจากปัจจัยอื่น ๆ อีกมากมายก็สามารถเกิดขึ้นได้เช่นกัน)

ฟังก์ชั่นบางอย่างของเปปไทด์ GLP-1 นอกเหนือจากการออกฤทธิ์ในฐานะฮอร์โมน incretin (ที่มา: BQUB13-Cbadia ผ่าน Wikimedia Commons)

ในคนและสัตว์ฟันแทะเปปไทด์นี้จะถูกปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดเป็นสองระยะคือ 10 ถึง 15 นาทีหลังจากกินเข้าไปและ 30 ถึง 60 นาทีต่อมา อายุการใช้งานของฮอร์โมนนี้ในเลือดจะน้อยกว่า 2 นาทีเนื่องจากมันถูกยับยั้งอย่างรวดเร็วโดยเอนไซม์ dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)

GLP-1 จับกับตัวรับเมมเบรนเฉพาะ (GLP-1R) บนเซลล์ต่างๆในร่างกายรวมถึงเซลล์ต่อมไร้ท่อบางส่วนของตับอ่อนซึ่งกระตุ้นการหลั่งอินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคส

อย่างไร?

การจับ GLP-1 กับตัวรับต่อเบต้าเซลล์ของตับอ่อนจะกระตุ้นการสร้างแคมป์ที่เป็นสื่อกลางโดย adenylate cyclase ในเซลล์เหล่านี้ มีการยับยั้งโดยตรงของช่องโพแทสเซียมที่ขึ้นกับ ATP ซึ่งทำให้เยื่อหุ้มเซลล์เสื่อมสภาพ

ต่อจากนั้นระดับแคลเซียมในเซลล์จะเพิ่มขึ้นซึ่งเป็นผลมาจากการไหลเข้าของแคลเซียมนอกเซลล์ที่ขึ้นกับ GLP-1 ผ่านช่องแคลเซียมที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้าการกระตุ้นช่องไอออนบวกแบบไม่เลือกและการระดมแคลเซียมสำรอง ภายในเซลล์

นอกจากนี้ยังเพิ่มการสังเคราะห์ไมโทคอนเดรียของ ATP ซึ่งช่วยในการลดขั้ว ต่อมาช่องโพแทสเซียมที่มีแรงดันไฟฟ้าจะถูกปิดเพื่อป้องกันการเปลี่ยนขั้วของเซลล์เบต้าและในที่สุดก็เกิดการแตกออกของเม็ดเก็บอินซูลิน

ในระบบทางเดินอาหารความผูกพันของ GLP-1 กับตัวรับมีผลยับยั้งการหลั่งกรดในกระเพาะอาหารและการล้างกระเพาะอาหารซึ่งช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดที่เพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการบริโภคอาหาร

อ้างอิง

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007) ชีววิทยาของ Incretins: GLP-1 และ GIP ระบบทางเดินอาหาร, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). สรีรวิทยาของ incretins ในสุขภาพและโรค การทบทวนการศึกษาโรคเบาหวาน: RDS, 8 (3), 293
3. กรอสแมน, S. (2009). การบำบัด Incretin ที่แตกต่างจากกิจกรรมโครงสร้างและการเผาผลาญ: มุ่งเน้นไปที่ Liraglutide เภสัชบำบัด: วารสารเภสัชวิทยาของมนุษย์และการบำบัดด้วยยา, 29 (12P2), 25S-32S
4. Kim, W. , & Egan, JM (2008). บทบาทของ incretins ในการปรับสมดุลของกลูโคสและการรักษาโรคเบาหวาน บทวิจารณ์ทางเภสัชวิทยา, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018) ฮอร์โมน Incretin: บทบาทต่อสุขภาพและโรค โรคเบาหวานโรคอ้วนและการเผาผลาญ, 20, 5-21
6. Rehfeld, JF (2018). ที่มาและความเข้าใจของแนวคิด incretin พรมแดนด้านต่อมไร้ท่อ 9.
7. Vilsbøll, T. , & Holst, JJ (2004). Incretins การหลั่งอินซูลินและโรคเบาหวานประเภท 2 เบาหวาน, 47 (3), 357-366