โดเมน SH2: ลักษณะโครงสร้างและหน้าที่ - ชีววิทยา

โดเมน SH2 (Src คล้ายคลึงกัน 2) เป็นโดเมนโปรตีนป่าสงวนในการวิวัฒนาการและปัจจุบันในกว่า 100 โปรตีนที่แตกต่างที่โดดเด่นที่สุดเป็นที่ src oncoprotein มีส่วนร่วมในขั้นตอนการส่งสัญญาณภายในเซลล์

ฟังก์ชันโดเมนมีผลผูกพันกับลำดับไทโรซีนของ phosphorylated กับโปรตีนเป้าหมาย การรวมกันนี้ก่อให้เกิดชุดของสัญญาณที่ควบคุมการแสดงออกของยีน โดเมนนี้ยังพบในเอนไซม์ไทโรซีนฟอสฟาเทส

โดยทั่วไปโดเมน SH2 จะพบร่วมกับโดเมนอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณ หนึ่งในการโต้ตอบที่พบบ่อยที่สุดคือการเชื่อมต่อกับโดเมน SH2 และ SH3 ซึ่งดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับการควบคุมการโต้ตอบกับลำดับที่อุดมไปด้วยโพรลีน

โปรตีนสามารถมีโดเมน SH2 เดียวหรือมากกว่าหนึ่งโดเมนได้เช่นเดียวกับกรณีของโปรตีน GAP และหน่วยย่อย p85 ของ phosphoinositol 3-kinases

โดเมน SH2 ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางโดยอุตสาหกรรมยาเพื่อสร้างยาเพื่อต่อสู้กับโรคต่างๆเช่นมะเร็งโรคภูมิแพ้โรคแพ้ภูมิตัวเองโรคหอบหืดโรคเอดส์โรคกระดูกพรุนและอื่น ๆ

ลักษณะเฉพาะ

โดเมน SH2 ประกอบด้วยกรดอะมิโนประมาณ 100 ชนิดที่เชื่อมต่อกับโดเมนตัวเร่งปฏิกิริยา ตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุดคือเอนไซม์ไทโรซีนไคเนสซึ่งมีหน้าที่เร่งปฏิกิริยาการถ่ายโอนกลุ่มฟอสเฟตจาก ATP ไปยังไทโรซีนที่ตกค้างของกรดอะมิโน

นอกจากนี้โดเมน SH2 ยังได้รับการรายงานในโดเมนที่ไม่ใช่ตัวเร่งปฏิกิริยาเช่น crk, grb2 / sem5 และ nck

โดเมน SH2 มีอยู่ในยูคาริโอตที่สูงกว่าและมีการแนะนำว่าโดเมนเหล่านี้ปรากฏในยีสต์ด้วย เกี่ยวกับแบคทีเรียมีรายงานโมดูลที่ชวนให้นึกถึงโดเมน SH2 ใน Escherichia coli

โปรตีน src เป็นไทโรซีนไคเนสตัวแรกที่ค้นพบซึ่งเมื่อกลายพันธุ์อาจเกี่ยวข้องกับการควบคุมกิจกรรมไคเนสและยังส่งเสริมปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนเหล่านี้กับส่วนประกอบอื่น ๆ ภายในเซลล์

หลังจากการค้นพบโดเมนในโปรตีน scr โดเมน SH2 ถูกระบุในโปรตีนที่แตกต่างกันจำนวนมากรวมถึงไคเนสของโปรตีนไทโรซีนและปัจจัยการถอดความ

โครงสร้าง

โครงสร้างของโดเมน SH2 ได้รับการเปิดเผยโดยใช้เทคนิคต่างๆเช่นการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์การตกผลึกและ NMR (การสั่นพ้องแม่เหล็กนิวเคลียร์) การค้นหารูปแบบทั่วไปในโครงสร้างทุติยภูมิของโดเมน SH2 ที่ศึกษา

โดเมน SH2 มีลวดลายที่ได้รับการอนุรักษ์อย่างสูง 5 แบบ โดเมนทั่วไปประกอบด้วยแผ่น core βที่มีส่วนเล็ก ๆ ของแผ่น antiparallel βขนาบข้างด้วยเกลียวαสองอัน

กรดอะมิโนตกค้างที่ด้านหนึ่งของใบไม้และในบริเวณขั้ว N αAมีส่วนเกี่ยวข้องกับการประสานการจับตัวของเปปไทด์ อย่างไรก็ตามลักษณะที่เหลือของโปรตีนนั้นค่อนข้างแปรปรวนระหว่างโดเมนที่ศึกษา

ในส่วนขั้วของคาร์บอนจะพบสารตกค้างของไอโซลูซีนในตำแหน่งที่สามและสร้างกระเป๋าที่ไม่ชอบน้ำบนพื้นผิวของโดเมน SH2

ลักษณะที่สำคัญคือการดำรงอยู่ของสองภูมิภาคแต่ละภูมิภาคมีหน้าที่เฉพาะ พื้นที่ระหว่างเกลียวαแรกและแผ่นβคือไซต์การรับรู้ฟอสโฟไทโรซีน

ในทำนองเดียวกันพื้นที่ระหว่างแผ่นβและเกลียวαของเทอร์มินัลคาร์บอนจะก่อให้เกิดพื้นที่ที่รับผิดชอบในการโต้ตอบกับส่วนที่เหลือของคาร์บอนเทอร์มินัลของฟอสโฟไทโรซีน

คุณสมบัติ

หน้าที่ของโดเมน SH2 คือการรับรู้สถานะฟอสโฟรีเลชันในไทโรซีนกรดอะมิโนตกค้าง ปรากฏการณ์นี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในการถ่ายทอดสัญญาณเมื่อโมเลกุลที่อยู่นอกเซลล์ได้รับการยอมรับจากตัวรับบนเมมเบรนและประมวลผลภายในเซลล์

การถ่ายทอดสัญญาณเป็นเหตุการณ์การกำกับดูแลที่สำคัญอย่างยิ่งซึ่งเซลล์จะตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของสภาพแวดล้อมนอกเซลล์ กระบวนการนี้เกิดขึ้นเนื่องจากการถ่ายทอดสัญญาณภายนอกที่มีอยู่ในสารโมเลกุลบางตัวผ่านเมมเบรน

ไทโรซีนฟอสโฟรีเลชันนำไปสู่การกระตุ้นตามลำดับของปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีนซึ่งส่งผลให้การแสดงออกของยีนเปลี่ยนไปหรือการเปลี่ยนแปลงในการตอบสนองของเซลล์

โปรตีนที่มีโดเมน SH2 มีส่วนเกี่ยวข้องกับเส้นทางการกำกับดูแลที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการของเซลล์ที่จำเป็นเช่นการจัดเรียงเซลล์ใหม่สภาวะสมดุลการตอบสนองภูมิคุ้มกันและการพัฒนา

วิวัฒนาการ

การปรากฏตัวของโดเมน SH2 ได้รับการรายงานในสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวแบบดั้งเดิม Monosiga brevicollis โดเมนนี้คิดว่าจะพัฒนาเป็นหน่วยการส่งสัญญาณที่ไม่แปรเปลี่ยนโดยมีการเริ่มต้นของไทโรซีนฟอสโฟรีเลชัน

มีการคาดเดาว่าการจัดเรียงบรรพบุรุษของโดเมนทำหน้าที่สั่งไคเนสไปยังพื้นผิวของมัน ดังนั้นด้วยความซับซ้อนที่เพิ่มขึ้นในสิ่งมีชีวิตโดเมน SH2 จึงได้รับฟังก์ชั่นใหม่ ๆ ในช่วงวิวัฒนาการเช่นการควบคุม allosteric ของโดเมนตัวเร่งปฏิกิริยาของไคเนส

ผลกระทบทางคลินิก

X-linked lymphoproliferative

โดเมน SH2 ที่กลายพันธุ์บางโดเมนถูกระบุว่าก่อให้เกิดโรค การกลายพันธุ์ในโดเมน SH2 ใน SAP ทำให้เกิดโรค X-linked lymphoproliferative ซึ่งทำให้ความไวต่อไวรัสบางชนิดเพิ่มขึ้นสูงและด้วยเหตุนี้จึงทำให้เกิดการแพร่กระจายของเซลล์ B ที่ไม่มีการควบคุม

การแพร่กระจายเกิดขึ้นเนื่องจากการกลายพันธุ์ของโดเมน SH2 ทำให้เกิดความล้มเหลวในเส้นทางการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ B และ T ซึ่งนำไปสู่การติดเชื้อไวรัสและการเติบโตของเซลล์ B ที่ไม่มีการควบคุมโรคนี้มีอัตราการตายสูง

Agammaglobulinemia ที่เชื่อมโยงกับ X

ในทำนองเดียวกันการกลายพันธุ์ของสตรัทในโดเมน SH2 ของโปรตีนไคเนสของ Bruton มีส่วนทำให้เกิดสภาวะที่เรียกว่า agammaglobulinemia

เงื่อนไขนี้เชื่อมโยงกับโครโมโซม X มีลักษณะการขาดเซลล์ B และความเข้มข้นของอิมมูโนโกลบูลินลดลงอย่างมาก

Noonan syndrome

ในที่สุดการกลายพันธุ์ในบริเวณ N-terminal ของโดเมน SH2 ในโปรตีนไทโรซีนฟอสฟาเทส 2 เป็นสาเหตุของโรค Noonan

พยาธิวิทยานี้ส่วนใหญ่มีลักษณะเป็นโรคหัวใจรูปร่างเตี้ยเนื่องจากอัตราการเติบโตช้าลงและความผิดปกติของใบหน้าและโครงกระดูก นอกจากนี้ภาวะนี้สามารถแสดงถึงภาวะปัญญาอ่อนและจิตประสาทได้ในหนึ่งในสี่ของกรณีที่ศึกษา

อ้างอิง

Berg, JM, Stryer, L. , และ Tymoczko, JL (2007) ชีวเคมี. ฉันย้อนกลับ
Filippakopoulos, P. , Müller, S. , & Knapp, S. (2009). โดเมน SH2: โมดูเลเตอร์ของกิจกรรมไคเนสไทโรซีนที่ไม่ใช่ตัวรับ ความคิดเห็นปัจจุบันทางชีววิทยาโครงสร้าง, 19 (6), 643–649.
Kurochkina, N. (Ed.). (2015) Sh Domains: โครงสร้างกลไกและการใช้งาน สปริงเกอร์
ซอว์เยอร์, TK (1998). SRC homology - 2 โดเมน: โครงสร้างกลไกและการค้นพบยา วิทยาศาสตร์เปปไทด์, 47 (3), 243–261.
Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 ส่งสัญญาณโปรตีน ความคิดเห็นปัจจุบันด้านพันธุศาสตร์และการพัฒนา, 4 (1), 25–30

โดเมน SH2: ลักษณะโครงสร้างและหน้าที่ - ชีววิทยา - 2026