- สูตร
- โครงสร้าง
- พลวัตของโมเลกุล
- คุณสมบัติ
- การประยุกต์ใช้งาน
- กลไกการออกฤทธิ์
- อนุพันธ์ของกรด Alendronic
- อ้างอิง
เอเลนโดรเนตเป็นสารประกอบอินทรีย์ที่อยู่ในการจัดหมวดหมู่ของ bisphosphonates โดยเฉพาะต่อรุ่นที่สอง; สิ่งเหล่านี้คืออะตอมของไนโตรเจน สารประกอบนี้เช่นเดียวกับส่วนที่เหลือของบิสฟอสโฟเนตมีการเปรียบเทียบโครงสร้างสูงกับอนินทรีย์ไพโรฟอสเฟต (PPi)
อนินทรีย์ไพโรฟอสเฟตเป็นผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาสังเคราะห์หลายชนิดในร่างกาย มันถูกเก็บไว้ในเนื้อเยื่อหลาย ๆ ส่วนของร่างกายและพบว่ามันรวมตัวกันในกระดูกเพื่อควบคุมการกลายเป็นปูนและแร่ธาตุ กรด Alendronic เช่น PPi และ bisphosphonates มีความสัมพันธ์กันสูงสำหรับผลึกไฮดรอกซีแอปาไทต์ในกระดูก
ด้วยเหตุนี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อเป็นยาสำหรับรักษาโรคเดียวกันรวมถึงโรคกระดูกพรุน ในตลาดยาได้รับภายใต้ชื่อการค้า Fosamax ในรูปไอออนิก (alendronate sodium trihydrate) เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับวิตามินดี
รูปแบบยาที่โดดเด่นคือยาเม็ดและยาเม็ดเคลือบ มันถูกสังเคราะห์โดยการให้ความร้อน GABA (กรด 4-amino butyric) กับกรดออร์โธฟอสฟอรัส (H 3 PO 3 ) ภายใต้บรรยากาศไนโตรเจนเฉื่อย จากนั้นเติมฟอสฟอรัสไตรคลอไรด์ (PCl 3 )
หลังจากขั้นตอนของการเติมน้ำให้เปลี่ยนสีสารละลายด้วยถ่านและเจือจางในเมทานอลจะได้กรดอะเลนโดรนิกที่เป็นของแข็ง ในที่สุดกรดจะถูกทำให้เป็นกลางด้วย NaOH เพื่อให้ได้ alendronate sodium
สูตร
สูตรโมเลกุลรวมตัวของเอเลนโดรเนตคือ C 4 H 13 NO 7 P 2 อย่างไรก็ตามข้อมูลเดียวที่สามารถดึงออกมาได้คือน้ำหนักโมเลกุลของสารประกอบและจำนวนความไม่อิ่มตัว
โครงสร้างโมเลกุลจำเป็นต่อการแยกแยะคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมี
โครงสร้าง
ภาพบนแสดงโครงสร้างโมเลกุลของแอเลนโดรเนต ทรงกลมสีแดงสอดคล้องกับอะตอมของออกซิเจนมัสตาร์ดกับอะตอมของฟอสฟอรัสสีเทากับอะตอมของคาร์บอนสีขาวกับอะตอมของไฮโดรเจนและทรงกลมสีน้ำเงินกับไนโตรเจน
โครงสร้างสามารถหลอมรวมกับตัวอักษรซิกแซก T เพดานของมันเป็นกุญแจสำคัญที่ทำให้สารประกอบถูกพิจารณาว่าเป็นบิสฟอสโฟเนต PPi (O 3 P ─ O ─ PO 3 ) นั้นคล้ายคลึงกับเพดานโมเลกุลของ T (O 3 P ─ C (OH) ─ PO 3 ) โดยมีความแตกต่างเพียงอย่างเดียวที่อะตอมกลางที่รวมหมู่ฟอสเฟตสำหรับ Bisphosphonates เป็นคาร์บอนบิสฟอสโฟนิก
ในทางกลับกันคาร์บอนนี้เชื่อมโยงกับหมู่ไฮดรอกซิล (-OH) จากคาร์บอนนี้ทำให้เกิดโซ่อัลคิลของหน่วยเมทิลีนสามหน่วย (–CH2 ─ ) ซึ่งลงท้ายด้วยหมู่อะมิโน ( ─ NH 2 )
เป็นกลุ่มอะมิโนหรือสารทดแทนใด ๆ ที่มีอะตอมไนโตรเจนซึ่งรับผิดชอบต่อบิสฟอสโฟเนตนี้ซึ่งเป็นของรุ่นที่สองหรือรุ่นที่สาม
ใน alendronate ไฮโดรเจนที่เป็นกรด (H + ) ทั้งหมดได้ถูกให้ไปยังตัวกลาง กลุ่มฟอสเฟตแต่ละกลุ่มจะปล่อย H +สองกลุ่มและเนื่องจากมีสองกลุ่ม H +ทั้งหมดสี่กลุ่มสามารถปล่อยกรดออกมาได้ ด้วยเหตุนี้จึงมีค่าคงที่ของกรด 4 ค่า (pka 1 , pka 2 , pka 3และ pka 4 )
พลวัตของโมเลกุล
โซ่อัลคิลสามารถหมุนพันธะเดี่ยวได้มอบความยืดหยุ่นและพลังให้กับโมเลกุล กลุ่มอะมิโนสามารถทำเช่นเดียวกันในระดับที่น้อยกว่า อย่างไรก็ตามกลุ่มฟอสเฟตสามารถหมุนพันธะ P ─ C ได้เท่านั้น (เหมือนปิรามิดที่หมุนได้สองตัว)
ในทางกลับกัน "ปิรามิดที่หมุนได้" เหล่านี้เป็นตัวรับพันธะไฮโดรเจนและเมื่อพวกมันมีปฏิสัมพันธ์กับสิ่งมีชีวิตชนิดอื่นหรือพื้นผิวโมเลกุลที่ให้ไฮโดรเจนเหล่านี้พวกมันจะชะลอตัวลงและทำให้กรดอะเลนโดรนิกยึดเกาะอย่างเหนียวแน่น ปฏิกิริยาไฟฟ้าสถิต (เช่นเกิดจากไอออน Ca 2+ ) ก็มีผลเช่นกัน
ในขณะเดียวกัน T ที่เหลือยังคงเคลื่อนไหวต่อไป กลุ่มอะมิโนที่ยังคงเป็นอิสระมีปฏิสัมพันธ์กับสิ่งแวดล้อมที่อยู่รอบ ๆ
คุณสมบัติ
กรดอเลนโดรนิกเป็นของแข็งสีขาวที่ละลายที่อุณหภูมิ234ºCแล้วสลายตัวที่235ºC
ละลายในน้ำได้ไม่ดี (1 มก. / ลิตร) และมีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 149 ก. / โมล ความสามารถในการละลายนี้จะเพิ่มขึ้นหากอยู่ในรูปไอออนิกคือ alendronate
เป็นสารประกอบที่มีลักษณะชอบน้ำมากจึงไม่ละลายในตัวทำละลายอินทรีย์
การประยุกต์ใช้งาน
มีการใช้งานในอุตสาหกรรมยา มีจำหน่ายทั่วไปภายใต้ชื่อ Binosto (70 มก., เม็ดฟู่) และ Fosamax (ยาเม็ด 10 มก. และยาเม็ด 70 มก. ให้สัปดาห์ละครั้ง)
ในฐานะที่เป็นยาที่ไม่ใช่ฮอร์โมนจึงช่วยต่อสู้กับโรคกระดูกพรุนในสตรีวัยหมดประจำเดือน ในผู้ชายจะออกฤทธิ์ในโรค Paget, ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ, มะเร็งเต้านม, มะเร็งต่อมลูกหมากและโรคอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับกระดูก ซึ่งจะช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหักได้โดยเฉพาะสะโพกข้อมือและกระดูกสันหลัง
การเลือกที่มีต่อกระดูกสูงช่วยให้ลดปริมาณการใช้ลงได้ ด้วยเหตุนี้ผู้ป่วยแทบไม่จำเป็นต้องกินแท็บเล็ตทุกสัปดาห์
กลไกการออกฤทธิ์
กรดอเลนโดรนิกยึดกับพื้นผิวของผลึกไฮดรอกซีแอปาไทต์ที่ประกอบเป็นกระดูก กลุ่ม─ OH ของคาร์บอนบิสฟอสโฟนิกช่วยให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างกรดและแคลเซียม สิ่งนี้เกิดขึ้นเป็นพิเศษในสภาวะการเปลี่ยนแปลงของกระดูก
เนื่องจากกระดูกไม่ได้เป็นโครงสร้างที่เฉื่อยและคงที่ แต่เป็นแบบไดนามิกการทอดสมอนี้จึงมีผลต่อเซลล์ osteoclast เซลล์เหล่านี้จะทำการสลายกระดูกในขณะที่เซลล์สร้างกระดูกมีหน้าที่สร้างมันขึ้นมา
เมื่อกรดถูกยึดเข้ากับไฮดรอกซีแอปาไทต์ส่วนบนของโครงสร้าง - โดยเฉพาะกลุ่ม -NH 2-ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ฟาร์เนซิลไพโรฟอสเฟตซินเทส
เอนไซม์นี้ควบคุมวิถีของกรดเมวาโลนิกสังเคราะห์ดังนั้นจึงมีผลโดยตรงต่อการสังเคราะห์ทางชีวภาพของคอเลสเตอรอลสเตอรอลอื่น ๆ และลิปิดไอโซพรีนอยด์
เนื่องจากการสังเคราะห์ทางชีวภาพของไขมันมีการเปลี่ยนแปลงโปรตีน prenylation ก็ถูกยับยั้งเช่นกันดังนั้นหากไม่มีการผลิตโปรตีนไขมันที่จำเป็นสำหรับการต่ออายุการทำงานของเซลล์สร้างกระดูกพวกมันจะต้องตาย (osteoclast apoptosis)
จากผลข้างต้นกิจกรรมสร้างกระดูกลดลงและเซลล์สร้างกระดูกสามารถทำงานในการสร้างกระดูกเสริมสร้างความแข็งแรงและเพิ่มความหนาแน่น
อนุพันธ์ของกรด Alendronic
เพื่อให้ได้อนุพันธ์จำเป็นต้องปรับเปลี่ยนโครงสร้างโมเลกุลของสารประกอบผ่านปฏิกิริยาเคมี ในกรณีของกรด alendronic การปรับเปลี่ยนที่เป็นไปได้เพียงอย่างเดียวคือกลุ่ม -NH 2และ -OH (ของคาร์บอนบิสฟอสโฟนิก)
ปรับเปลี่ยนอะไรบ้าง? ทั้งหมดขึ้นอยู่กับเงื่อนไขการสังเคราะห์ความพร้อมของรีเอเจนต์การปรับขนาดอัตราผลตอบแทนและตัวแปรอื่น ๆ อีกมากมาย
ตัวอย่างเช่นหนึ่งในไฮโดรเจนสามารถถูกแทนที่ด้วยกลุ่ม R ─ C = O สร้างคุณสมบัติทางโครงสร้างทางเคมีและทางกายภาพใหม่ในอนุพันธ์
อย่างไรก็ตามวัตถุประสงค์ของอนุพันธ์ดังกล่าวไม่ใช่สิ่งอื่นใดนอกจากการได้มาซึ่งสารประกอบที่มีฤทธิ์ทางเภสัชกรรมที่ดีกว่าและนอกจากนี้ยังแสดงผลที่ตามมาน้อยลงหรือผลข้างเคียงที่ไม่พึงปรารถนาต่อผู้ที่บริโภคยา
อ้างอิง
- Drake, MT, Clarke, BL, & Khosla, S. (2008). Bisphosphonates: กลไกการออกฤทธิ์และบทบาทในการปฏิบัติทางคลินิก การดำเนินการของคลินิกมาโย มาโยคลินิก, 83 (9), 1032–1045
- Turhanen, PA, & Vepsäläinen, JJ (2006) การสังเคราะห์นวนิยาย (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylidene) อนุพันธ์ของกรด -1,1-bisphosphonic Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
- ดรักแบงก์ (13 มิถุนายน 2548). ดรักแบงก์ สืบค้นเมื่อ 31 มีนาคม 2561 จาก: drugbank.ca.
- Marshall, H. (31 พฤษภาคม 2017). กรด Alendronic สืบค้นเมื่อ 31 มีนาคม 2561 จาก: netdoctor .com
- PubChem (2018) กรด Alendronic สืบค้นเมื่อ 31 มีนาคม 2561 จาก: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
- วิกิพีเดีย (28 มีนาคม 2561). กรด Alendronic สืบค้นเมื่อ 31 มีนาคม 2561 จาก: en.wikipedia.org.